Un mediatore pu stimolare il rilascio di altri

Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori Per ogni mediatore ci sono uno o più inibitori Hanno vita breve sec. min L’effetto di un mediatore può variare da tessuto da specie

Mediatori chimici dell’infiammazione Mediatori Cellule Mediatori preformati presenti in granuli di secrezione Istamina Serotonina Enzimi lisosomiali Prostaglandine Leucotrieni Mediatori sintetizzati Fattori attivanti le piastrine de novo Specie reattive dell’ossigeno Ossido di azoto Citochine Fonte Mastociti, basofili, piastrine Neutrofili, macrofagi Tutti i leucociti, piastrine, CE Tutti i leucociti Tutti i leucocitu, CE Tutti i Leucociti Macrofagi Linfociti, macrofagi, CE Sistema delle chinine (bradichinina) Attivazione del Sistema della coagulazione/fibrinolisi Fattore XII (fattore di Hageman) Plasma Attivazione del complemento Fegato (fonte principale) C 3 a C 5 a anafilotossine C 3 b C 5 b-9 (complesso di attacco alla membrana)

MEDIATORI PRE-FORMATI: AMINE VASOATTIVE Sono tra i primi mediatori ad essere rilasciati

Presente: nei granuli dei mastociti del tessuto connettivo, nei basofili e nelle piastrine circolanti e nel cervello come neurotrasmettitori Rilasciata: in risposta a stimoli lesivi di natura fisica, reazioni immunitarie, anafilotossine (C 3 a, C 5 a), fattori proteici leucocitari, neuropeptidi, citochine (IL-1, IL-8) Funzioni biologiche: Contrazione delle cellule muscolari lisce Dilatazione delle arteriole Aumento della permeabilità vascolare Pomfo

Agenti fisici: caldo e freddo IG C 3 a C 5 a Neuropeptidi IL-1, Il-8

I recettori H 1 sono accoppiati a proteine Gq ed agiscono con un aumento del calcio intracellulare tramite attivazione della fosfolipasi C. La loro attivazione da parte dell’istamina o di sostanze istamino-mimetiche determina una vasodilatazione, pur essendoci un aumento del calcio intracellulare, perché non sono localizzati a livello delle miocellule lisce ma a livello delle cellule endoteliali. L'istamina provoca l'aumento del calcio che attiva la ossido nitrico sintasi con la formazione di NO che diffonde nello strato muscolare ove attiva la guanilato-ciclasi con formazione di c. GMP e conseguente vasodilatazione. La guanilato-ciclasi ha un gruppo eme nella sua struttura che riceve il NO ed è inoltre solubile a livello citoplasmatico. Oltre che sulle cellule endoteliali che rivestono i vasi di piccolo calibro, soprattutto le venule postcapillari, questi recettori si trovano in: intestino, bronchi, sistema cardiovascolare, sistema nervoso centrale (a localizzazione postsinaptica). contrazione della muscolatura liscia bronchiale, vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare (secondario alla contrazione delle cellule endoteliali e alla formazione di fessure intercellulari che consentono il passaggio di liquido e proteine plasmatiche negli spazi interstiziali), mantenimento dello stato di veglia, stimolazione dei centri del vomito .

Contenuta: nelle piastrine e nelle cellule enterocromaffini Rilasciata in risposta all’aggregazione piastrinica e al PAF Funzioni biologiche: aumento della permeabilità vascolare

Stimoli meccanico/fisici, Mediatori infiammatori, C 5 a attivano la fosfolipasi COX-1 è espressa in modo costitutivo in molti citotipi: Produce prostanoidi con funzione omeostatica: sulla mucosa gastrica, sul rene, piastrine, endotelio. COX-2 è espressa dopo stimoli infiammatori 12 -Lipossigenasi Lipossina A 4 e Lipossina B 4 azione anti-infiammatoria Asma bronchiale. Recettori. Cys. LT 1 e Cys. LT 2

I corticosteroidi (prednisone) sono largamente usati per sopprimere le risposte infiammatorie La somministrazione prolungata può provocare: maggiore rischio di infezioni, danni al tessuto connettivo, atrofia ghiandole surrenali Tipo di stimolo e citotipo generano acido arachidonino attraverso una delle due vie

Tipo di stimolo e citotipo Mastociti producono prevalentemente PGD 2 Macrofagi: PGE 2 e TXA 2 Piastrine: TXA 2 Cellule endoteliali: PGI 2

LTB 4 è presente soprattutto nei GN Ha attività chemiotattica verso neutrofili, monociti e macrofagi Nei mastociti , basofili e macrofagi Queste cisteinil-leucotrieni sono responsabili di molti sintomi associati all’asma ed esercitano la loro azione tramite recettori specifici Possibile target per la terapia farmacologica

Vengono prodotte nel lume vasale dall’interazione cellula-cellula Piastrine-neutrofili: LXA 4 e LXB 4 5 -liposssina (GN): funzione antinfiammatoria

Prodotto da: basofili, mastociti e neutrofili, monociti/macrofagi, cellule endoteliali e piastrine

Ossido nitrico L’ossido nitrico rilasciato dalle cellule endoteliali, granulociti neutrofili e dai macrofagi causa vasodilatazione Vasodilatatore Azione antimicrobica NO viene prodotto a partire dalla L-arginina per azione di tre enzimi: e. NOS (endoteliale) e n. NOS (neuronale) sono espressi in modo costitutivo i. NOS viene indotto su macrofagi e cellule endoteliali in seguito all’azione di TNF, IFNγ o LPS I radicali liberi di NO hanno effetti citotossici sia per i microrganismi che per le cellule NO aumenta rapidamente Riduce adesione ed aggregazione piastrinica ed inibisce diversi aspetti dell’infiammazione indotta dai mastociti ed il reclutamento leucocitario

RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO O 2+ H 2 O 2 OH- Combinandosi con NO formano reattivi intermedi dell’azoto Rilasciati dai leucociti nell’ambiente extra-cellulare determinano: • espressione di chemochine • espressione di citochine • molecole di adesione endoteliali e leucocitarie amplificano la risposta infiammatoria • danneggiano l’endotelio aumentando la permeabilità vascolare • inattivano gli inibitori delle proteasi • danneggiano altre cellule

Granuli specifici (secondari): Lattoferrina Lisozima Fosfatasi alcalina Collagenasi di tipo. IV Molecole di adesione dei leucociti Attivatori del plasminogeno Fosfolipasi A 2 Proteasi acide: digestione nel fagolisosoma Proteasi neutre: degradano componenti extracellulari (distruzione tissutale che accompagna i processi infiammatori) Scissione del Complemento e formazione di C 3 e C 5 Granuli azzurofili (principali): Mieloperossidasi Lisozima Proteine cationiche Idrolasi acide Elastasi Collagenasi aspecifiche. Defensine Catepsine Fosfolipasi A 2 Inibitori di proteasi: es α 1 -antitripsina

Il fattore di Hageman può essere attivato dall’esposizione: Superfici con cariche negative (membrane basali, collagene, elastina, glicosaminoglicani), LPS batterico, Cristalli di urato , Enzimi (tripsina, plasmina) anafilotossine

C 3 b attività opsonizzante C 5678 pugnala la cellula C 3 a, C 4 a, C 5 a anafilotossine: inducono il processo infiammatorio

Regolazione di C 3 e C 5 convertasi Inibitori di C 1 Deficit C 2 e C 4 Deficit dell’inicitore C 1 Malattie autoimmuni Edema angioneurotico ereditario

Nel plasma sono trasportate come chininogeno (inattivo) Precallicreina Chininogeno CHININE Attivazione con una superficie carica negativamente Recettore B 2 espressi costitutivamente Presenti ovunque Recettore B 1 Indotto da mediatori infiammazione Bradichinina (simil-istamina) Aumento della permeabilità vascolare Sostanza algogena Amplificano la risposta infiammatoria Regolano la pressione sanguigna Contrazione e rilascio della muscolatura liscia Hanno una breve emivita, sono inattivate dalle chininasi

Processo salvavita Ridondanza Necessità dell’evento Condizioni patologiche differenti a stadi diversi e in organi diversi richiedono diversi cocktail di mediatori Infallibilmente innescata

Risoluzione dell’infiammazione Ripristino della normale permeabilità vascolare I macrofagi giocano un ruolo fondamentale nella risoluzione del processo infiammatorio Drenaggio Pinocitosi dell’essudato Fagocitosi Eliminazione dei macrofagi

Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica Linfocita Nell’infiammazione cronica l’accumulo di macrofagi diventa persistente: • reclutamento continuo • proliferazione locale IL-1, TNF Macrofago attivato Linfocita attivato • immobilizzazione I macrofagi e i linfociti attivati si influenzano a vicenda. Altri mediatori dell’infiammazione Presentazione dell’antigene ai linfociti T Macrofago Altri mediatori dell’infiammazione