UN CASO DI AMENORREA Dott ssa Linda Vignozzi

UN CASO DI AMENORREA Dott. ssa Linda Vignozzi RU in Endocrinologia SOD Medicina della Sessualità e Andrologia AOU-Careggi

L. B. aa 45: 13 giugno 2008 Quesito clinico di invio: amenorrea Cosa. Anamnesi vuol dire familiare: amenorrea? padre DM 2; madre in a. b. s menopausa a 50 aa; Menarcadia mestruazione 13 aa; riferiti per ciclialmeno regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 1. Assenza 2 mesi aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi 2. Assenza di mestruazione per almeno 3 mesi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. 3. Assenza di mestruazione per almeno 4 mesi A. Patologica remota: n. d. r. 4. Assenza di mestruazione per almeno 6 mesi 5. Assenza di mestruazione per almeno 12 mesi

L. B. aa 45: 13 giugno 2008 Quesito clinico di invio: amenorrea Anamnesi familiare: padre DM 2; madre in a. b. s menopausa a 50 aa; figlia unica A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A. Patologica remota: n. d. r. Non assume farmaci A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE 30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni) da allora amenorrea

In questo caso parliamo più propriamente di……? 1. Amenorrea primaria 2. Amenorrea secondaria 3. Oligomenorrea 4. Ipomenorrea

L. B. aa 45: 13 giugno 2008 Quesito clinico di invio: amenorrea Anamnesi familiare: padre DM 2; madre in a. b. s menopausa a 50 aa; figlia unica A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A. Patologica remota: n. d. r. Non assume farmaci A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE 30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni) da allora amenorrea Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10 mg per 8 gg) no comparsa del ciclo

Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1. Storia familiare di malattie autoimmuni 2. Storia personale di malattie autoimmuni 3. Se ha effettuato un test di gravidanza 4. Presenza di sintomi menopausali 5. Tutte le precedenti

AIRE: autoimmune regulator gene (short arm chromosome 21) Gonadal failure (72%) Autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is characterized by the classic triad (Addison’s d. , m. candidiasis, hypoparathyroidism)

Gonadal failure (72%) Autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is characterized by the classic triad (Addison’s d. , m. candidiasis, hypoparathyroidism) In the same patient 2 or 3 of the components Hypergonadotropic hypogonadism <40 yrs precocious o premature 40 -45 yrs anticipated LH↑↑ FSH↑↑ X

Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1. Storia familiare di malattie autoimmuni 2. Storia personale di malattie autoimmuni 3. Se ha effettuato un test di gravidanza 4. Presenza di sintomi menopausali 5. Tutte le precedenti

Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna? 1. Storia familiare di malattie autoimmuni 2. Storia personale di malattie autoimmuni 3. Se ha effettuato un test di gravidanza 4. Presenza di sintomi menopausali 5. Tutte le precedenti

L. B. aa 45: 13 giugno 2008 Quesito clinico di invio: amenorrea Anamnesi familiare: padre DM 2; madre in a. b. s menopausa a 50 aa; Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die). Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda. A. Patologica remota: n. d. r. A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE 30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni) da allora amenorrea Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10 mg per 8 gg) no comparsa del ciclo

Che tipo di test è stato fatto dando il progestinico alla paziente per 10 giorni? 1. Un test di soppressione 2. Il TAP test 3. Il MAP test 4. Il CAR test

SANGUINAMENTO (POSITIVO) AMENORREA CON = o > ESTROGENISMO MAP TEST (PROGESTINICO PER 10 GG) Nessun SANGUINAMENTO (NEGATIVO) AMENORREA CON IPOESTROGENISMO

LB: Eco TV Spessore rima endometriale ~3 mm

Esami precedenti (tutti fatti in amenorrea) Luglio 2006 Ottobre 2006 2008 FSH (U/L) in ffp (3 -9) 7 5. 9 - LH (U/L) in ffp (0. 6 -9) 4. 8 2. 3 0. 3 PRL (m. U/L) (46 -642) 154 216 - TSH (m. U/L) (0. 35 -5. 5) 1. 12 0. 9 0. 77 f. T 4 (ng/d. L) (0. 61 -1. 25) 0. 89 1. 17 0. 76 f. T 3 (pg/m. L) (2. 3 -4. 2) - - 1. 86 Cosa vi insospettisce? 1. Basso TSH e basso f. T 3 2. Basso LH 3. 1 e 2 4. Mi sembra tutto nella norma

Cosa fa il bravo dottore adesso? 1. Richiede un’ecografia tiroidea 2. Richiede esami ormonali 3. Richiede un’ecografia pelvica 4. Visita la paziente 5. Richiede una RMN encefalo E. O. Peso: 59 Kg h: 180 cm PA: 120/80 FC: 68 R Tiroide ndr Addome n. d. r. Mammelle n. d. r. Vagina Secchezza vaginale

Quale altra informazione vorreste dalla visita? 1. Valutazione deficit visivi n. d. r. 2. Tono dell’umore Ansiosa ed ossessiva 3. Calcolare BMI 18. 2 4. Tutte le precedenti

Cominciamo a fare qualche ipotesi: 1. Amenorrea da difetto anatomico 2. Amenorrea da insufficienza ovarica 3. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback positivo) 4. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback negativo) 5. Per adesso nessuna ipotesi

Amenorrea Ø da difetti anatomici (terapia chirurgica) Ø da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o (MAP +) (WHO 2) Ø da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo) In LB ci sono segni di bassi livelli di E: 1. MAP test – 2. Rima endometriale sottile 3. Secchezza vaginale

Luglio 2006 Ottobre 2006 2008 Esami richiesti FSH (U/L) in ffp (3 -9) 7 5. 9 - <0. 3 LH (U/L) in ffp (0. 6 -9) 4. 8 2. 3 0. 3 <0. 1 PRL (m. U/L) (46 -642) 154 216 - 141 TSH (m. U/L) (0. 35 -5. 5) 1. 12 0. 9 0. 77 0. 59 f. T 4 (ng/d. L) (0. 61 -1. 25) 0. 89 1. 17 0. 76 1 f. T 3 (pg/m. L) (2. 3 -4. 2) - - 1. 86 2. 36 Colesterolo tot (mg/dl) 223 HDL (mg/dl) 77 Trigliceridi (mg/dl) 55 Glicemia (mg/dl) 77 Emocromo: GB (4 -10 x 109/L) GR (4. 2 -5. 4 x 1012/L) Hb (12 -16 g/dl) Htc (36 -46%) MCV (81 -94 fl) 4. 71 4. 23 12 40. 5 83

Amenorrea Ø da difetti anatomici (terapia chirurgica) Ø da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o (MAP +) (WHO 2) Ø da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo) Ipogonadismo ipogonadotropo

Patologie Ipotalamiche gonadotropine estradiolo Patologie Ipofisarie gonadotropine estradiolo Congenite Acquisite Patologie ovariche gonadotropine ± testosterone Diminuita bioattività E gonadotropine estradiolo

Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo) -hypothalamic- Non syndromic: Hyposmic or anosmic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann syndrome) Normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism Syndromic: HH and adrenal hypoplasia (DAX-1 mutations) HH with multiple pituitary deficiencies (PROP-1 mutations) CHARGE syndrome (CHD 7 mutations) Bardet Biedl syndrome Prader-Willi syndrome Not classified

Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo)-pituitary gland- Deficienze ormonali multiple (incluso mutazione di Prop 1, LHX 3, DAX-1) Aplasia o ipoplasia ipofisaria Emocromatosi Mutazione di Gn. RH recettore Mutazione di FSH e LH

Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo)-hypothalamic Tumori ipotalamici Germinomi e altri tumori germinali Gliomi Astrocitomi Craniofaringiomi Disordini infiltrativi e infettivi Istiocitosi a cellule di Langerhans Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide Encefaliti Traumi cranici Idiopatico Disordini funzionali Iperprolattinemia (prolattinoma, ipotir. , farmaci antidopaminergici e serotonergici, oppiacei) Nutrizionale Malattie critiche Esercizio fisico eccessivo Diabete Mellito Sindrome di Metabolica Malattia di Cushing Farmaci Estrogeni Steroidi anabolizzanti Progestinici (incluso ciproterone acetato)

Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo)-pituitary gland. Tumori ipofisari Adenomi funzionanti e non-funzionanti ipofari Craniofaringiomi Metastasi Neoplasie ematologiche Cisti di Rathke’s Lesioni infiltrative Ipofisite primitiva (autoimmunità) Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide Infezioni da funghi, parassiti, virus Traumi cranici Sella Vuota Lesioni Vascolari Farmaci Gn. RH analoghi (agonisti e antagonisti) Estrogeni Steroidi anabolizzanti Progestinici (incluso ciproterone acetate e spironolattone) Radiazioni X

Si indagano cause organiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo:

üHypo-hypo in anorexia/reduced energy intake

Si indagano approfonditamente “dieta”: dieta ricca in fibre; molto latte; no pasta e pane; Si carne ma ++pesce; molta acqua; si dolci (ma con abbuffate meccanismo di compenso: Molta più attività fisica), “vengo da una famiglia di ciccioni” • Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso amenorrea. Dg: amenorrea ipotalamica da ridotto introito calorico

“Stesso modo di pensare”

DCA: persistente alterazione del comportamento alimentare e delle condotte associate; Gravi preoccupazioni del peso corporeo. Inadeguato apporto alimentare. • Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso amenorrea. Quadro endocrinologico: -aumento cortisolo -sindrome bassa T 3 (TSH e f. T 4 ai limiti inferiori) -basso IGF-1 -Ipogonadismo ipogonadotropo (a Gn. RH test risponde solo FSH) -ipercolesterolemia

AN is associated with low TSH levels and low f. T 3 concentrations, which increase in weight regain Basal metabolism is decreased because peripheral conversion of thyroxine (T 4) to biologically potent triiodothyronine (T 3) is decreased. Instead, T 4 is converted to reverse T 3, an inactive isoform.

Lug Ott 2006 Gen 2 Lug Nov Mar Settembre Torna dopo 4 mesi: 2006 “Sto mangiando 008 di più”. 2008 Non fa più abbuffate. attività 2008 2009 Ridotta 2009 fisica FSH (U/L) in ffp (3 -9) 7 5. 9 - <0. 3 26. 5 33. 3 45 LH (U/L) in ffp (0. 6 -9) 4. 8 2. 3 0. 3 <0. 1 1. 8 9 12. 9 PRL (m. U/L) (46 -642) 154 216 - 141 TSH (m. U/L) (0. 355. 5) 1. 12 0. 9 0. 77 0. 59 0. 72 2. 86 f. T 4 (ng/d. L) (0. 611. 25) 0. 89 1. 17 0. 76 1 0. 7 1 f. T 3 (pg/m. L) (2. 34. 2) - - 1. 86 2. 36 2. 5 2. 8 Colesterolo tot (mg/dl) 223 196 HDL (mg/dl) 77 80 Trigliceridi (mg/dl) Glicemia (mg/dl) H= : AM B. L i d mi Emocromo: Esa GB (4 -10 x 109/L) GR (4. 2 -5. 4 x 1012/L) Hb (12 -16 g/dl) Htc (36 -46%) MCV (81 -94 fl) Peso (kg) ) varico o o t n e rim u a s e i 55 etti d 74 p s o s i r o l a v ( 77 88 4 p. M 4. 71 4. 23 12 40. 5 83 59 60 62. 5 65 Minimo sanguinamento per 3 cicli

AMH The gonadal hormone anti-Müllerian hormone (AMH) is a 140 k. Da disulphidelinked homodimeric glycoprotein and a member of the transforming growth factor -β (TGF-β) superfamily of growth and differentiation factors, In the human fetus, ovarian AMH production starts around birth 8 WEEKS OF GESTATION AMH, produced by fetal Sertoli cells, induces regression of the Müllerian duct, allowing Wolffian ducts to develop into the male reproductive tract under the influence of testosterone AMH is produced by granulosa cells of ovarian follicles during the early stages of follicle development Circulating AMH is mainly derived from antral follicles and may indirectly represent the ovarian reserve AMH

Schematic representation of follicle development emphasizing that AMH is produced in early stages of follicle development (characterized by gonadotrophin-independent growth), as opposed to Inhibin B and estradiol produced by follicles at later stages of development where growth is FSH-dependent. Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014; 20: 688 -701 © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals. permissions@oup. com

1 -AMH for menopause Nomogram for the relation between age-specific AMH concentrations and the distribution of age at menopause. It was demonstrated that using age and AMH the age range in which menopause will subsequently occur can be individually calculated (Broer et al. , 2011). Other studies have confirmed these findings (Tehrani et al. , 2011; Freeman et al. , 2012). Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014; 20: 688 -701 © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals. permissions@oup. com

2 - AMH in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS). Recently a systematic review and metaanalysis was performed regarding the capacity of AMH to diagnose PCOS. Ten studies could be included in the metaanalysis and a summary ROC curve was constructed. Using a cut-off level of 4. 7 ng/ml, AMH has a sensitivity and specificity of 82. 8 and 79. 4%, respectively. The AUC was 0. 87, which was identical to the summary ROC curve of the 10 studies (Iliodromiti et al. , 2013) Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014; 20: 688 -701 © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals. permissions@oup. com