UMR 7199 CNRSUnistra Laboratoire de Conception et dApplication

UMR 7199 CNRS-Unistra Laboratoire de Conception et d’Application de molécules bioactives. Equipe 3 bio Faculté de Pharmacie, Strasbourg -Illkirch L’immunothérapie: De la variolisation à l’immunothérapie des cancers 21 Février 2018 Académie de Corse Pr Sylvie Fournel Professeur d’immunolog s. fournel@unistra. fr

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers 2

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers 3

Définition L’immunothérapie consiste à manipuler le système immunitaire dans un but thérapeutique 1 - Induire ou augmenter une réponse immunitaire pour lutter contre un agent qui perturbe l’homéostasie de l’organisme 2 - Dimininuer une réponse délétère pour l’organisme 3 - Réorienter une réponse immuntaire pour qu’elle cesse d’être délétère

Définition L’immunothérapie consiste à manipuler le système immunitaire dans un but thérapeutique 1 - Induire ou augmenter une réponse immunitaire pour lutter contre un agent qui perturbe l’homéostasie de l’organisme - La réponse contre les agents infectieux ou les cellules tumorales 2 - Dimininuer une réponse délétère pour l’organisme - Les maladies inflammatoires ou auto-immunes/ transplantation 3 - Réorienter une réponse immuntaire pour qu’elle cesse d’être délétère - La désensibilisation dans le cas des allergies

Différentes approches immunothérapeutiqu L’immunothérapie des cancers PASSIVE Fournir une immunité extrinsèque ACTIVE ou VACCINATION Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse antitumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux Cellules tumorales CD 3 Transfert adoptif Cellules dendritiques chargées ●●●●● 6 Cytokines, Adjuvants etc. . Vecteurs viraux Patient immunocompétent ou immunodéficient Protéines/ Peptides Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers 7

Différentes approches immunothérapeutiques L’immunothérapie des cancers PASSIVE Fournir une immunité extrinsèque ACTIVE ou VACCINATION Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse antitumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux Cellules tumorales CD 3 Transfert adoptif Cellules dendritiques chargées ●●●●● 8 Cytokines, Adjuvants etc. . Vecteurs viraux Patient immunocompétent ou immunodéficient Protéines/ Peptides Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent

La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie pass Historique Découvertes des propriétés antitoxiques des anticorps antidiphetériques par Von Berhing au début du 20 ieme sciècle Principe Injecter des anticorps de manière à remplacer le système immunitaire Sérothérapie: traitement d’un état pathologique Séroprophylaxie: prévention chez des sujets exposés à un r 9

Origines des anticorps Les sérums polyclonaux Hétérologues Humaines ou Les gammaglobulines humaines standards Les anticorps monoclonaux murins Humanisés 10

Origines des anticorps Les Ig polyclonales Hétérologues Humaines ou Les gammaglobulines humaines standards Les anticorps monoclonaux 11

La sérothérapie: indications thérapeutiques Déficits en Ac Infections bactériennes et virales Les transplantations et les maladies auto-immunes L’immunothérapie « passive » des tumeurs Les anticorps monoclonaux 12

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers 13

Les vaccins sauvent des vies From O’Hagan et al. , The safety of vaccines, Drug Discov. Today 2004, 9: 846 -854

Les vaccins sont une source de polém The Punch, 1827

Les vaccins déchaînent les passion Groupe médical de réflexion sur les vaccins Vaccins, mais alors on nous aurait menti ? Ils sont inefficaces, nous rendent malades, détruisent notre immunité naturelle, mais… ils sont obligatoires www. onnouscachetout. com ACCIDENTS POSTVACCINAUX L’immunologie moderne fait apparaitre les vaccinations comme une loterie. Patients et médecins sont de plus en plus nombreux à dénoncer l’absence de reconnaissance des effets secondaires et critiquer les obligations vaccinales. http: //biogassendi. ifrance. com

Vaccins et risque vaccinal Comprendre pour faire la part du vrai et du

Les vaccins: historique (1/4) La variolisation importée de chine au 18 ieme siècle Malade atteinte de variole présentant des pustules La variolisation, importée de Chine, s’est propagée en occident suivant la route de la soie au XVIIIème siècle. 18

Les vaccins: historique (2/4) Jenner: un vaccin vivant contre la variole Bras de Sarah Nelmes, la fermière contaminée par la vaccine La vaccination de James Phipps par Edward Jenner À l’arrière Sarah Nelmes 1796 19

Les vaccins: historique (3/4) Pasteur: un vaccin tué contre la rage Un vaccin tué contre la rage testé sur Joseph Meister en 1885, en présence de Louis Pasteur 20

Les vaccins: historique (4/4) La variolisation importée de chine au 18 ieme siècle Jenner: un vaccin vivant contre la variole - Testé sur James Phipps en 1796 Pasteur: un vaccin tué contre la rage - Testé sur Joseph Meister en 1885 La vaccination 21

Les vaccins: la base de l’immunothérapie act Injecter un agent pathogène non infectieux de manière à développer une réponse immunitaire de type mémoire et ainsi de protéger l’organisme contre une infection par ce même agent pathogène Traitement préventif Traitement curatif dans les maladies chroniques comme le ca 22

Les vaccins: la base immunologique Réponses primaires et secondaires

Les vaccins: la base immunologique Plasmocytes B Dange r DC Anticorps B mémoire T CD 4+ Th TMémoire Cellule dendritique TCD 8 T cytotoxique 24

Les vaccins: la base immunologique Plasmocytes B Dange r DC Anticorps B mémoire T CD 4+ Th TMémoire Cellule dendritique TCD 8 T cytotoxique 25

Qu’est-ce qu’un antigène? • • antigène = toute molécule qui peut être reconnue par un récepteur du SI adaptatif (BCR, TCR, anticorps) immunogène = antigène qui induit une réponse immune Epitope (déterminant antigénique) zone de contact avec l'anticorps (ou le TCR) Epitopes conformationnels ou séquentiels Epitope séquentiel (cont Epitope conformationne (discontinu) Protéine 26

Les vaccins: la base immunologique Plasmocytes B Dange r DC Anticorps B mémoire T CD 4+ Th TMémoire Cellule dendritique TCD 8 T cytotoxique 27

Les cellules dendritiques: les espions de la RI adap Cellules de Langerhans dans l’épiderme Dendritic cells (green) reach their finger-like protrusions past the gut epithelia to catch bacteria Chieppa et al (2006) J. Exp. Med 28

Les vaccins: la base immunologique Plasmocytes B Dange r DC Anticorps B mémoire T CD 4+ Th TMémoire Cellule dendritique TCD 8 T cytotoxique 29

Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAM P(M)AMP: Pathogen (Microbe) Associated Molecular Pattern Exemple de récepteurs des cellules de l’immunité innée PRR: Pattern Recognition Receptor 30

L a d r o s o p h i l e : u n p r e m i e r p a s v e r s l a d é c o u v e r te d e s r é c e p te u r s d e l ’ i m m u n i té i n n é e Jules Hoffman: Prix Nobel 2011 Drospophile mutée sur le gène Toll infectée par un champignons pathogène 31

Les TLR: les premiers PRR étudiés TLR: Toll Like Receptor Au moins 7 familles de PRR: TLR, CLR (Ctype lectin receptor, SR (Scavenger receptor » , RLR (RIG Like receptor), NLR (Nod Like receptor), senseurs d’ADN, PRR solubles etc. . 32

Les récepteurs aux pathogènes: les MAM P(M)AMP: Pathogen (Microbe) Associated Molecular Pattern Exemple de récepteurs des cellules de l’immunité innée 33

Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAMP et 34

Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAMP et DAMP: Damage Associated Molecular Pattern 35

Qu’est-ce qui fait un bon vaccin? 36

Les différents types de vaccins “Safety” “Immunogénicité” Vaccins vivants atténués - Vaccine, polio (oral, Sabin), rougeole, oreillons, rubéole, adénovirus (oral), fièvre jaune, varicelle - BCG (bacille de Calmette et Guérin) Vaccins entiers inactivés - Influenza (grippe), rage, polio (injectable, Salk), encéphalite japonaise, hépatite A -Typhoïde, para-typhoïde, choléra, coqueluche Fragments de pathogènes - Les anatoxines : diphtérie et tétanos - Sous-unités protéiques: Hépatite B, Coqueluche - Sous-unités polysaccharidiques: Pneumocoques, Typhoïde, Méningocoques 37

Adjuvants et immunostimulants Inflammasome activation 38

L’Alum= un adjuvant encore très utilisé (2012) Teneur en aluminium des vaccins du calendrier vaccinal français 39

Le squalène: une alternative dans le cas du vaccin anti-grippal • MF 59 – Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF 59). – 45. 000 doses, largement utilisé en Europe. – Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) – Adjuvant présent dans le Focétria® (Novartis) • AS 03 – Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. • H 5 N 1, grippe saisonnière, H 1 N 1, malaria Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK) • AF 03 – Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible) 40

Le but de la vaccination La protection individuelle L’éradication du pathogène Une réussite: la variole Signé à Genève, le 9 décembre 1979, par les membres de la Commission d'éradication de la Variole 41

Le but de la vaccination La protection individuelle L’éradication du pathogène Les essais en cours 42

Le but de la vaccination La protection individuelle L’éradication du pathogène L’évitement des épidémies L’immunité stérilisante -Variole, polio, rougeole etc…… L’immunité protectrice -BCG, vaccins anti-parasitaires etc… 43

La stratégie vaccinale (1/2)

La stratégie vaccinale (2/2)

Les vaccins sauvent des vies From O’Hagan et al. , The safety of vaccines, Drug Discov. Today 2004, 9: 846 -854

Le risque vaccinal existe Un problème éthique: intervention sur des sujets sains - 1 accident grave/ 104 à 105 vaccinations Exemples de problèmes posés par les « antigènes » 47

Le risque vaccinal existe Problèmes posés par les adjuvants Un exemple: La myofasciite à macrophages Problèmes posés par l’administration du vaccin 48

Un exemple: le vaccin anti-grippale • Effets secondaires du vaccin : – Fréquents (1 -10%) • Locaux : douleur, œdème, erythème • Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies – Exeptionnels • Syndrome de Guillain-Barré • Contre-indications : – Allergie à l’œuf – Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure • Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : - Fréquence habituelle : 2, 8 cas pour 100. 000 habitants - Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100. 000 grippés - Après vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés 49

Le risque vaccinal est surévalué Exemples d’affirmations fausses Pourquoi ces affirmations? - La diminution de la mortalité infantile augmente leur fréquence - Causes de ces maladies inconnues - Début de la maladies correspond au début des vaccinations chez l’enfant 50

Le risque vaccinal est surévalué: un exemple Nourrissons vaccinés MSIN pour 100 000 contre la coqueluche (%) 100 90 80 70 60 Naissances vivantes 200 Abandon du couchage en décubitus ventral 180 160 Introduction du Couchage en décubitus ventral 140 Introduction du Tetracoq 120 50 100 40 80 30 60 20 40 10 20 « Crise Tetracoq » : 5 cas de MSIN associés au vaccin 0 1955 1960 1970 1980 1990 2000 DGS, Guide des vaccinations; Hatton F. Arch Pédiatr 2000; 7: 489 -500; BEH N° 3 -4, 22 -01 -08 0 2003 2005 51

Le risque vaccinal est-il raisonnable? 52

Si les vaccins n’existaient pas……… * Current measles vaccines are effective but heat-sensitive, which makes their uses difficult in tropical countries 53

Les vaccins du futurs Des vaccins plus surs -Des pathogènes atténués de manière logiques et non aléatoires -Différents adjuvants Des vaccins plus efficaces - Vaccins qui induisent des T cytotoxiques - Vaccins qui ciblent les muqueuses Des vaccins plus stables et moins contraignants - vaccins sans aiguilles - Vaccins qui se conservent à température ambiante 54

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers 55

Différentes approches immunothérapeutiques pour le traiteme L’immunothérapie des cancers Traitement du cancer? PASSIVE ACTIVE ou VACCINATION Fournir une immunité extrinsèque Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse antitumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux CD 3 Transfert adoptif Cellules tumorales Cellules dendritiques chargées Protéines/ Peptides ●●●●● 56 Cytokines, Adjuvants etc. . Vecteurs viraux Patient immunocompétent ou immunodéficient Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent

Pourquoi une immunothérapie des cancers? Le système immunitaire peut reconnaître et détruire les tumeurs Les tumeurs peuvent échapper au système immunitaire

Une thérapie passive par des anticorps monoclonaux

La vaccination thérapeutique antigènes spécifiques de la tumeur Adjuvants 59

Contre quoi diriger la réponse immunitaire ou les anticorps?