UIC I Gntique Cours 5 LA VARIABILITE ET

UIC I Génétique - Cours 5 LA VARIABILITE ET LES MALADIES GENETIQUES

I – LA VARIABILITE GENETIQUE La variabilité génétique = l’ensemble des phénomènes qui produisent les différences génétiques - Entre les individus d’une population - Entre populations différentes Les sources de variabilité : A/ les mutations B/ les recombinaisons génétiques C/ les migrations

I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations : Des changements dans la séquence ou dans l’ordre des nucléotides d’ADN • Accidentales, permanentes, héréditaires • Conséquences: • Sans effet, • Des variations phénotypiques normales, • Maladies.

I – LA VARIABILITE GENETIQUE A/ Les mutations La classification • Type de changement génétique: • M. géniques • Cause: • M. spontanées → erreurs de réplication d’ADN → erreurs de recombinaison (CO inégal) → erreurs de distribution (nondisjonction) • M. induites ← par les agents mutagènes • Consequences phenotypiques – M. germinales: • M. pathogéniques • M. neutres • M. bénéfiques – M. somatiques → clones → cancer, vieillissement • M. chromosomiques (des anom. chrs de structure) • M. génomiques (des anom. chrs numériques) • Type de cellule affectée: • M. germinales → héréditaires • M. somatiques → clones an. → non-héréditaires

I – LA VARIABILITE GENETIQUE B/ Les recombinaisons génétiques • RG = la formation de combinaisons génétiques nouvelles (recombinantes), par un réarrangement du materiel génétique de deux unités génétiques différentes Ø RG présume: l’association + l’intéraction / échange égal de segments génétiques Ø RG = processus naturel (normal) → la plus importante source de variabilité Ø RG: génomiques, chromosomiques, géniques Ø RG apparaissent pendant la transmission de materiaux génétiques en méiose et fécondation.

Ø R. Génomique pendant la fécondation → le mélange des génomes des gamètes Ø R. chromosomique - en gamétogenese - R. interchromosomique (Anaphase I) = l’assortiment indépendant des chrs. homologues → 223 x 223 combinaisons → le zygote a une structure génétique unique. - R. intrachromosomique (Prophase I) = CO égal → les différences entre les gamètes Ø R. intragénique → CO égal entre deux gènes → gène hybride (fusion génique)

II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique Ø Substitution = changement d’un seul nucléotide = “mutation ponctiforme”. Ø S = le type le plus fréquent de mutation chez homme

II – LES MUTATIONS GENIQUES A/ La substitution nucléotidique localisation intragénique : exons, introns, reg. régulatoires Ø Dans EXONS: ADN N (1) (2) (3) TTT TTC CTT ATT a) Codon sens (1) codon sens synonyme → protéine N (silencieuse m. ) (2) autre codon sens AA 1→ AA 2 → protéine An (faux sens m. ) (3) codon nonsens → protéine An courte (instable) (non-sens m. ) b). Codon nonsens → codon sens → protéine An longue → autre codon nonsens → protéine N ARNm AAA AAG GAA UAA Pr. . liz. . glu. . STOP. .

II – LES MUTATIONS GENIQUES B/ Délétions et insertions petites Ø Del /Ins - qui NE sont PAS multiple de 3 nucléotides → le décalage du cadre de lecture du gène (m. frameshift) → le changement de la séquence AA en aval de mutation Ø Del /Ins des 3 nucléotides / multiple de 3 → ± 1 -n aa

II – LES MUTATIONS GENIQUES C/ Les effets phénotypiques des mutations géniques pathogènes LA PERTE (totale/partielle) de la fonction (activité) génique - dans la majorité des maladies récessives (les malades = homozygotes) LE GAIN de fonction - l’augmentation du niveau d’expression de la protéine - ex. , l’activation permanente d’un récepteur en absence de ligand Des protéines mutantes avec NOUVELLES PROPRIETES - ex. , le déficit en alpha-1 -antitrypsine – la variante α 1 AT Pittsburg – ne se comporte pas comme une anti-élastase mais comme un inhibiteur de la coagulation L’expression anormale temporelle ou spatiale du gène - ex. , la persistence héréditaire de l’Hb foetale - les oncogènes

III - LES MALADIES GENETIQUES v MALADIE = une altération majeure de structure ou fonction normale de l’organisme. v Etiologie: environemment (e. ) ± facteurs génétiques (f. g. ) (mutations); v Classification étiologique: Ø Maladies génétiques ← f. g Ø Maladies multifactorielles ← f. g + e Ø Maladies écologiques (nongénétiques) ← e

v Mutations représentent une cause majeure de maladie ou prédisposition à la maladie. v En maladies écologiques – les effets des agressions exogènes sont influencés par GENOTYPE, qui détermine: → un mode spécifique de réponse aux agressions (vulnérabilité / résistance) → les manifestations et la gravité de la maladie. v Toutes les maladies humaines ont une composante génétique. MALADIES GENETIQUES = Maladies déterminées ou conditionées par mutations

III - LES MALADIES GENETIQUES A/ L’impact en pratique médicale 1) MG sont nombreuses : - plus 10. 000 - parfois fréquentes (1: 500 – 1: 10. 000), autres rares 2) MG sont diverses et peuvent affecter tous les organes et tous les âges - se retrouvent dans toutes les specialités 3) MG sont, en ensemble, fréquentes ≥ 5 -8% nn ! à Iaşi : chaque jour naît un enfant affecté; en Roumanie: 7200 nn malades/ an;

III - LES MALADIES GENETIQUES A/ L’impact en pratique médicale 4) 5) MG sont des maladies chroniques → produisent fréquement un handicape physique, mental, sensoriel, moteur → frais importants MG sont une cause majeure de morbidité et mortalité (infantile) § 30 -50% des hospitalisations pédiatre; § 10% des hospitalisations chez adultes; § 10 -30% des troubles de la reproduction; § ~50% de la mortalité infantile (en pays developpés). Conclusion: les maladies génétiques représentent un problème majeur de la santé publique

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) maladies chromosomiques 2) maladies monogéniques (mendéléenes ou moléculaires) 3) maladies mitochondriales 4) maladies multifactorielles 5) maladies par mutations somatiques

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques (M. chrs) v M. chrs. - produitent par des anomalies de nombre ou structure des chromosomes: Ø visible au microscope (inclusiv par FISH), ≥ 4 Mb Ø Ex. sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22 q 11) v La fréquence des anomalies chromosomiques: Ø gamètes (hommes/femmes normales): → 10 % (spermatozoïde) / 25 % (ovules) Ø embryons → 25 % Ø avortements spontanés → 50 – 60 % Ø Nouveaux-nés morts → 10% Ø Nouveaux-nés vivants → 0, 7 – 1 % (>1: 140)

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 1) Maladies Chromosomiques Conséquences phénotypiques v 48 % = anomalies chrs. non-équilibrées (~1: 300 nn) → trisomies / monosomies complètes ou partielles → “anomalies de dosage génique” (± segm. crz. /gène N!) → phénotype anormal: ACM ± RM (~600 entités) v 52 % = anomalies chrs. equilibrées (t; ins; inv; ) → phénotype normal; → troubles de la reproduction: sterilité, des avortements spontanés, nn morts, nn vivants plurimalformés. Anomalies chromosomiques produisent des malformations congénitales multiples, retard mental, troubles pubertaires ou de la reproduction (sterilité, avortements spontanés, n. n. morts).

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M. MG) v M. MG - produites par mutation d’un allèle (A/n) ou les deux allèles (a/a) d’un gène nucléaire avec effet majeur → protéine anormale. v M. MG – ont une transmission héréditaire: DA, RA, LX → maladies mendeléenes. - ex. , DA (An): l’hypercholestérolémie familiale, ADPKD; - ex. , RA (aa): la fibrose cystique (mucoviscidose); la drépanocitose; - ex. , LX (Xa. Y): l’hémophylie. Indexées dans catalogue « Mendelian Inheritance of Man » (online = OMIM) • www. ncbi. nlm. nih. gov/omim National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 2) Maladies Monogéniques (M. MG) v Dans ~ 40% M. MG. – le gene a été localisé ± clone et est connu le défaut primaire = la protéine anormale → MALADIES MOLECULAIRES v Nombreuses (~ 10. 000) et diverses v Fréquence globale: 2% • Quelques unes sont fréquentes: Ø FH (2‰), Ø ADPKD (1‰) Ø sdr. cancer de sein héréditaire (0, 5‰), Ø HNPCC (0, 5‰), Ø mucoviscidose (0, 2‰) Source %o AD %o AR %o LX %o Nr. entităţi Carter, 1977 10 7 2, 5 0, 5 2500 Baird, 1988 20, 0 10, 9 4, 2 2, 5 OMIM, 1998 Connor, Ferguson. Smith, 1998 8544 24, 0 527 9158

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M. Mit) v Produites par mutations germinales dans le génome mitochondrial v Affectent la production de l’énergie, dans les muscles et nerfs. v 60 maladies neuro-musculaires v Transmission maternelle : Ø mère M→ tous enfants M Ø père M→ tous enfants S M. Leber – neuropathie optique héréditaire

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 3) Maladies Mitochondriales (M. Mit) v Les mutations acquises du génome mitochondrial → fréquentes Explication: le taux des mutations dans ADNmit > 10 -20 fois grand que ADN nucléaire: Ø dans mitochondries se produisent de grandes quantités de radicaux libres d’oxygène → mutations fréquentes Ø ADN mit n’a pas d’histones ni de mécanismes de réparation v Les mutations acquises du génome mitochondrial sont impliquées dans: Ø viellissement Ø Maladies dégénératives : Ø m. Parkinson, m. Alzheimer, le diabète sucré type II Ø cancer

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M. MF) v M. MF (complexes) v produites par l’intéraction complexe, en proportions différentes, entre les facteurs génétiques (→prédisposition génétique) et environement • PG + E = MALADIE v PREDISPOSITION GENETIQUE : § déterminée polygénique ou oligogénique (1 -2 gènes majeurs + gènes modificateurs) § a une distribution populationnelle continue le cloche Gauss. Quand le nombre de gènes de risque dépasse un seuil → maladie (le model de distribution continue avec seuil) Model de distribution continue avec SEUIL (PRAG)

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M. MF) v M. MF – ont une distribution familiale, mais NE se transmettent pas mendeléen v M. MF – sont fréquentes (3 -5%): Ø Chez enfant – anomalies congénitales isolées, maladies psychiques Ø Chez adulte – “maladies communes”: § Maladie coronarienne, § hypertension artèrielle, § diabète sucré, § Ulcère gastrique ou duodénale § schizophrénie § cancer

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 4) Maladies Multifactorielles (M. MF) v LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES PG + E = M. MF • L’identification des gènes de prédisposition • Dépistage des individus avec PG • Evitement des agents nocifs de l’environement

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M. MS) v Sont produites postnatal par mutations somatiques : Ø multiples, dans gènes différents Ø succesives Ø effet cumulatif v Les mutations sont produites par: Ø erreures de réplication d’ADN, Ø facteurs mutagènes: Ø exogènes Ø endogènes

III - LES MALADIES GENETIQUES B/ La classification 5) Maladies par mutations somatiques (M. MS) v M. MS - caractéristiques: Ø Apparaissent après la naissance, Ø limitées aux cellules somatiques, Ø NE se transmettent pas aux descendants, Ø parfois, les enfants peuvent hériter une mutation (importante mais insuffisante pour l’apparition de la maladie) → PG pour maladie; après, autres mutations somatiques → maladie (ex. , mutation du gène BRCA 1 en cancer de sein). v M. MS: Ø vieillissement, Ø cancers, Ø Maladies autoimmunes, Ø Maladies dégénératives v Fréquence ≥ 25% de la population après 25 ans

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques MG sont déterminées par mutation génétiques (germinales ou somatiques) les méthodes d’identification des mutations: Ø directes (DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE) § par l’analyse d’ADN, § par l’analyse des chromosomes; Ø indirectes § par l’étude des effets primaires (protéine anormale) § par l’étude des effets secondaires (au niveau cellulaire)

MUTATION GENIQUE Le gène de β-globine Effets tertiaires Effet primaire Protéine anormale Effet secondaire – au niveau (signes et symptômes) cellulaire: hématies en faucille anémie Hemolyse splénomégalie Occlusion capillaire microinfarctus Hb S

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques 1. MG – sont congénitales = déterminées prénatale et présentées / existentes à la naissance, mais manifestées cliniques en différentes pèriodes de la vie. Ø Congénital ne signifie pas obligatoire génétique (ex. malformations congénitales produites par environemment); Ø Les maladies produites par mutations somatiques ne sont pas congénitales 2. MG – sont fréquentes familiales mais: v existent aussi des formes sporadiques (maldies génétiques déterminées par mutations nouvelles); v Quelques maladies non génétiques ont un caractère familiale (ex. tuberculose, l’hypothyroidie par carence en iode).

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques 1. 2. MG peuvent etre héréditaires (se transmettent des parents aux enfants). v Génétique ≠ héréditaire (quelques MG n’ont pas une transmission héréditaire parce que produisent le décés avant l’âge de reproduction ou produisent la stérilité) v Quelques maladies non-génétiques peuvent simuler une transmission héréditaire (ex. , le syphilis congénitale). MG ont une grande concordance chez jumeaux monozygotes (génotype identique) Le caractere congénital, familial, héréditaire peut être établi par l’ANAMNESE (Histoire) FAMILIALE

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale v AF = informations concernant: Ø Les relations biologiques et sociales/légales, Ø Le status physique et mental Ø La fonction reproductive des individus d’une famille v Les informations sont enregistrées = l’arbre généalogique

III - LES MALADIES GENETIQUES C/ Les caractères généraux des maladies génétiques L’anamnèse familiale v AF – peut fournir des dates utiles pour: Ø Ø Ø Le diagnostique médical, Les stratégies pour tester la présence des mutations, Le mode de transmission de la maladie, Le risque de récurrence, L’identification des personnes saines mais avec des risques augmentés d’hériter / transmettre le gène mutant.