UE 6 Initiation la connaissance du mdicament Module

UE 6 Initiation à la connaissance du médicament - Module « Pharmacologie générale » - Item « Cibles, mécanismes d’action » C Capdeville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier, C Gaucher di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé

Introduction : La Pharmacologie Sciences des substances chimiques qui interagissent avec l’organisme Médicaments Etude des interactions entre médicaments et organismes vivants Études propriétés = actions sur l’organisme Études de leur emploi = indications, contre-indications, effets indésirables, précautions d’emploi… Développement de modèles expérimentaux de maladies = pour tester les actions

Introduction : La Pharmacologie Livre: «Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique» , Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009 Livre: «Initiation à la connaissance du médicament-UE 6 1° année santé» , Yves LANDRY, Edi. Science, Dunod, Paris 2010

Introduction : Pharmacocinétique et pharmacodynamique Action du corps sur le médicament : Pharmacocinétique (PK) Action du médicament sur le corps : Pharmacodynamique (PD)

Introduction : Finalités de la pharmacologie

Introduction : Différents mécanismes d’action des médicaments Certains médicaments pas de cible précise de l’organisme = pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme - Agents qui modifient le p. H sanguin ou de l’estomac - Laxatifs osmotiques ou de lest - Résines chélatrices des sels biliaires - Agents de chélations des ions di- et trivalents… La majorité des médicaments Action du médicament sur une cible de l’organisme

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Paul Ehrlich (1854 -1945) «Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas» Concept de cible du médicament Effet du médicament : liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire - Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique - ADN, ARN messager reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité - sélectivité réaction de la cellule - réponse cellulaire

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Notion de ligand toute molécule se liant sur une cible Médiateur endogène - neuromédiateur - hormone Médicament - activateur - inhibiteur

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible médicament Cible (récepteur) Affinit é reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Sélectivité Couplage avec des effecteurs Transduction intracellulaire Réponse biologique effet Activité

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Aucun médicament n’est spécifique d’une cible biologique Augmentation de la dose Liaison à d’autres cibles de l’organisme Apparition d’autres effets secondaires, voire toxiques

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène cible Exemples : Activation / inhibition de voies Mécanisme de enzymatiques, modulation canaux signalisation cellulaire ioniques, … cellule Réponse cellulaire Modification du fonctionnement d’un organe Modification d’une fonction de l’organisme ex : contraction cellules musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, …

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène (ex : noradrénaline) cible Activation / inhibition de voies Mécanisme de enzymatiques, modulation canaux signalisation cellulaire ioniques, … cellule Réponse cellulaire Contraction cellules musculaires lisses Modification du fonctionnement d’un k Réactivité et diamètre artères organe Modification d’une fonction de l’organisme k Résistances périphériques

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments cible (Médiateur endogène, ex : noradrénaline) Ex : Médicament antagoniste de la cible Activation / inhibition de voies Mécanisme de enzymatiques, modulation canaux signalisation cellulaire ioniques, … cellule Réponse cellulaire Pas de contraction cellules musculaires lisses Modification du fonctionnement d’un Réactivité et diamètre artères organe Résistances périphériques pression artérielle Modification d’une fonction de l’organisme Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur

I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments ± 1200 molécules actives / 330 cibles 270 : génome humain 60 : organismes pathogènes Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes) grande réserve de cibles de médicaments

I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments action d’un neuromédiateur précurseurs M Recapture du médiateur R M M Synthèse M Stockage M M Auto-récepteur Dégradation Action du médiateur sur une cible ENZYME M M Exocytose et libération M CANAL TRANSPORT RECEPTEUR IONIQUE IONIQU E REPONSE CELLULAIRE

I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments action d’une hormone Synthèse EFFET AUTOCRIN E H Cellule identique H H Action sur une cible Stockage H H Exocytose, libération ENZYME H Dégradation Cellule éloignée Cellule voisine H H EFFET ENDOCRI NE EFFET RECEPTEUR PARACRINmembranaire H E REPONSE CELLULAIRE RECEPTEUR nucléaire

I - Notion de cible 2. Diversité des cibles des médicaments D’après Landry & Gies, 2009 Inhibiteur s d’enzyme s Ligands de cibles inconnues Ligands de cibles diverses ± 25 % ± 5 % Ligands des récepteurs couplés Ligands aux des protéines G récepteurs ± 50 % ± 25 % ± 15 % Ligands des canaux et pompes ioniques et transporteurs membranaires Répartition des molécules utilisées actuellement comme

II - Les différentes cibles Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 %

II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Médiateurs cellules assurent interactions entre liaison Récepteurs spécifiques réponses cellulaires - neuromédiateurs ou neurotransmetteurs - hormones locales - composants de la surface cellullaire

II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Médiateur : substance endogène activant un récepteur Ex : neuromédiateur, hormone… Récepteur : - liaison sélective du médiateur - transmission du signal (mécanisme de signalisation)

II - Les différentes cibles 1 - Récepteurs des médiateurs Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse) Récepteurs à activité canal ionique Récepteurs couplés aux Récepteurs à activité protéines G (RCPG) = à 7 enzymatique domaines transmembranaires Récepteurs membranaires millisecondes minutes secondes Heures- jours D’après Landry & Gies, 2009 Récepteurs cytosoliques ou nucléaires

III - Exemples de cibles de 1 - Récepteurs des médicaments médiateurs RCPG et médicament Récepteur 2 adrénergique et asthme Asthme : ü Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires ü Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants dilatation par innervation noradrénergique Récepteur 2 adrénergique (RCPG) cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action du salbutamol Salbutamol (aérosol) Activation des Récepteurs b 2 bronchiques Bronche durant la crise d’asthme relaxation des muscles lisses des voies respiratoires dilatation bronchique Traitement de la crise d’asthme Bronche après

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteur à activité Insuline et diabète enzymatique et médicament Diabète : ü Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1, 26 g/L à 2 reprises ou (glycémie normale à jeun entre 0, 70 et 1, 10 g/L NB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1, 8 g/l) ü Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante ≥ 2 g/L ü Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosin cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie in (agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®)

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action de l’insuline Récepteur à insuline fonction réceptrice milieu extracellulaire milieu intracellulaire fonction effectrice (activité enzymatique tyrosine kinase) Phosphorylation de protéines Transduction du signal glucose GLUT 4 Transport du glucose Synthèse de glycogène glucose sanguin glucose glycogène

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteur à activité de canal ionique Gaba et anxiété et médicament Anxiété =ü état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions ü hyperexcitabilité neuronale au niveau central Gaba : acide gamma aminobutyrique = principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux cent Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD, ex : diazepam, Valium®)

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba Site réceptoriel. Site modulateur allostérique benzodiazépin es GABA

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action des benzodiazépines GABA Axone gabaergique présynaptique BZD + Dendrite postsynaptique excitabilité neuronale Potentialisation des effets du Gaba effet anxiolytique

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Récepteurs nucléaires et médicament Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation Glucocorticoïde endogène = Cortisol ü GR : récepteur aux glucocorticoides ü cytosolique, tous les tissus nombreuses fonctions physiologiques dont contrôle inflammation Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire cible de médicaments anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®)

III – Exemples de cibles de médicaments 1 - Récepteurs des médiateurs Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et prostaglandines GC : glucocorticoïde GRE : glucocorticosteroid response elem Hsp : Heat Shock Protein n. GRE : negative GRE ↑ production de protéines inhibitrices des voies inflammatoires + ↓ production cytokines proinflammatoires inflammation

III - Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 %

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes des organismes Antibiotique : pénicilline pathogènes Bactérie : ü Paroi Bactérie = indispensable à la survie üPeptidoglycanne = constituant de la paroi ü Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidog cible de médicaments antibiotiques : les penicillines

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Mécanisme d’action des penicillines = inhibiteur de transpeptidases bactériennes Synthèse de peptidoglycanne penicilline Inhibition synthèse peptidoglycanne Blocage de la formation de nouvelles

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) Catabolisme de l’acide arachidonique Phospholipides membranaires Acide arachidonique COX-1 prostaglandines COX-2 prostaglandines pro-inflammatoir Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidon cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®)

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Mécanisme d’action des AINS Inflammation Douleur Fièvre AINS Antalgique. Antipyrétique Anti-inflammatoire

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Effets thérapeutiques Acide arachidonique COX-1 COX-2 AINS Macrophages Endothélium Prostaglandines pro-inflammatoires Synoviocytes … INFLAMMATION ; antiinflammatoire DOULEUR; antalgique FIEVRE; anti-pyrétique

III – Exemples de cibles de médicaments 2 - Enzymes Effets thérapeutiques mais attention effets secondaires des AINS Acide arachidonique COX-1 COX-2 AINS Muqueuse digestive : prostaglandines E 2, I 2 Macrophages Rein : prostaglandines E 2, I 2 Endothélium Prostaglandines pro-inflammatoires Plaquettes : thromboxane A 2 Synoviocytes … • PGI 2, PGE 2 protection muqueuse digestive; ∆ épigastralgies, lésions hémorragiques digestives • PGI 2, PGE 2 protection fonction rénale; ∆ insuffisance rénale aigüe • thromboxane A 2 agrégation INFLAMMATION ; antiinflammatoire DOULEUR; antalgique FIEVRE; anti-pyrétique

III - Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques Les différents familles de cibles 1 - Récepteurs : 50 % 2 - Enzymes : 25 % 3 - Systèmes de transports ioniques : 15 % 4 - Divers et cibles non connues : 10 %

III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Les systèmes de transports ioniques Pompes ioniques ou ATPase Milieu extracellulair e Milieu intracellulaire Echangeurs ioniques Canaux ioniques

III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline Glycémie normale Métabolis me normal Insuline (dans granule de stockage) Cellules des îlots de Langerhans du pancréas K+ S’oppose à la dépolarisation

III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline - Canal KATP FERME DEPOLARISATI ON Canal Ca++ ouvert Cellules des îlots de Langerhans du pancréas

III – Exemples de cibles de médicaments 3 – Transports ioniques KATP des cellules des îlots de Langerhans du pancréas cible de médicaments antidiabétiques par voie orale : Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daon Inhibiteurs des KATP Maintien canal KATP FERM DEPOLARISATI ON Canal Ca++ ouvert

Conclusion Effets de la majorité des médicaments Rôles physiologiques des médiateurs - Synthèse - Capture - Dégradation - Fixation à leurs cibles cellulaires effet activateur ou inhibiteur

Conclusion La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament et la découverte de nouvelle thérapeutique nécessitent de connaître : 1) sa cible moléculaire 2) le fonctionnement de cette cible 3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation

Conclusion Découverte de médicaments : 2 démarche s Pharmacologie classique : = à partir du médicament, définir sa cible = méthode de recherche globale : réponse de l’organisme entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux + récemment : meilleures connaissances du génome Pharmacologie inverse : = à partir de la structure de la cible (identification du gène, de la protéine et développement de molécules susceptibles de s’y lier)