Tutkimusasetelmat Jouko Miettunen dosentti Psykiatrian klinikka OY Oulu

Tutkimusasetelmat Jouko Miettunen, dosentti Psykiatrian klinikka, OY Oulu 9. 5. 2011 1

Esityksen sisältö n n n n Yleistä tutkimusasetelmista ja niiden valinnasta tapausselostus, tapaussarjat ekologiset tutkimukset kohorttitutkimus tapaus-verrokkitutkimus kokeelliset tutkimukset meta-analyysi 2

Kirjasta: Uhari M ja Nieminen P. Epidemiologia & biostatistiikka. Duodecim, 2001. 3

Kokeellinen vs. epäkokeellinen tutkimus Kokeellinen tutkimus (experimental study) • tutkija päättää käsittelyn eli altistuksen, järjestää koetilanteen • vertaillaan tuloksia altistuksen saaneessa ryhmässä ja muissa ryhmissä Epäkokeellinen tutkimus (non-experimental study, observational study) • tutkijalla ei ole päätäntävaltaa altistukseen, eli eri altistusryhmät muodostuvat tutkijasta riippumatta, eikä altistusryhmien vertailukelpoisuutta ole • ei aktiivisesti vaikuteta altistumisen jakautumiseen tutkittavien kesken, eli ei sisällä interventiota tai koetta • tutkija toimii vain havainnoijana 4

Altistuksen ajoitus Kohorttitutkimus (cohort study) n tiedonkeruu aloitetaan altisteesta ja lähdetään seuraamaan altistuneiden ja ei-altistuneiden ryhmiä: ketkä sairastuvat? Tapaus-verrokkitutkimus (case-control study) n ensin kerätään tapaukset ja heille verrokit, vasta sen jälkeen selvitetään altistuminen kummassakin ryhmässä Poikkileikkaustutkimus (cross sectional study) n tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan yhtä aikaa 5

Havaintojen ajoitus Prospektiivinen tutkimus (prospective study) n etenevä tutkimus, altistuneita ja altistumattomia seurataan sairauden suhteen n altistelähtöinen n soveltuu harvinaiselle riskille n kohorttitutkimus Retrospektiivinen tutkimus (retrospective study) n tieto altistumisesta kerätään jälkikäteen, sairauden jo mahdollisesti ilmaannuttua n sairauslähtöinen n soveltuu harvinaiselle sairaudelle n tapaus-verrokkitutkimus 6

Aikaulottuvuus Pitkittäistutkimus (longitudinal study) n tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan useammassa aikapisteessä Poikkileikkaustutkimus (cross-sectional study) n tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan yhtä aikaa 7

Tutkimusasetelmien hierarkia kausaliteetin tutkimisessa 8

Tapausselostukset, tapaussarjat 9

Tapausselostus (case report)= tarkka ja huolellinen kuvaus potilaasta, jolla on poikkeava, jopa ennestään tuntematon taudinkuva tai/ja taudin kulku Voidaan myös kuvata usean samanlaisen potilaan sarjaa (tapaussarja, engl. case series) tai harvinaisen taudin poikkeuksellista kertymää (case cluster). Esim. tapaussarja: Post F. British Journal of Psychiatry 1994: n 291 henkilön tapaussarja: kuuluisia miespuolisia tieteentekijöitä, ajattelijoita, politiikkoja, taiteilijoita n kuvaili mielenterveyden häiriöiden määrää näillä luovilla henkilöillä n tiedot henkilöiden elämänkertojen ja muun kirjallisuuden perusteella n tulokset: masennusta 72% ja alkoholismia 28% kirjailijoista 10

Tapausselostusten ja –sarjojen vahvuudet ja rajoitukset n Vahvuudet u joskus voi olla ainoa mahdollisuus tutkia aihetta u helppo toteuttaa u voi luoda uusia hypoteeseja, joita voidaan sitten testata luotettavimmilla tutkimusasetelmilla n Rajoitukset u valikoitu aineisto u ei kontrolliryhmää, ei vertailupohjaa u ei kerro mitään yhteyksien kausaliteetista 11

Ekologinen tutkimus 12

Ekologinen tutkimus (ecological study) n n n korrelaatiotutkimus vertaillaan väestöissä riskitekijän ja sairauden yleisyyksiä antaa väestötason vastauksia, verrataan usein esim. eri maita tai kaupunkeja keskenään voi myös tutkia sairauden esiintyvyyttä ja riskitekijöitä eri aikoina (aikasarjat) u esimerkiksi: syntymäkohorttien sairauden esiintyvyyden vertailu eri vuosina Esimerkkejä tutkimuskysymyksistä: u Onko ilman lyijypitoisuus yhteydessä keskenmenojen määrään? u Onko savukkeiden myynti yhteydessä sepelvaltimotautikuolleisuuteen? 13

14

Ekologinen tutkimus – vahvuudet ja rajoitukset n n Vahvuudet: u ei kallista aineiston keräämistä u voi olla halpa ja kätevä keino tutkia yhteyttä silloin, kun altisteen määrä ei juurikaan vaihtele yhteisön jäsenten välillä, mutta altisten määrä on hyvin erilainen vertailtavien eri väestöryhmien välillä Heikkoudet: hyvin heikko todistus kausaliteetille, suuret mahdollisuudet löydöksille jotka selittyvät sekoittavilla tekijöillä u ecological fallacy: yhteys todettavissa ryhmätasolla, muttei yksilötasolla u 15

Kohorttitutkimus 16

Kohorttitutkimus n Kohortti voi muodostua esim: u u u n n riskitekijä (baseline) tutkimukseen osallistuneista syntymäkohortin jäsenistä tietyn työpaikan työntekijöistä Kohortti on suljettu väestö Tutkimuksen alussa: u u u tutkittavilla ei ole tutkimuksen kohteena olevaa sairautta jokaisen jäsenen altistetaso mitataan ennen seurantaa (ja huomioidaan myös altistumisen muutos seuranta-aikana) tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä 17

Kohorttitutkimus Sairaat Altistuneet Terveet Altistumattomat Sairaat Lähdeväestö Terveet Aika 18

Kohorttitutkimus Kohortin koko riippuu u oletetusta sairastumiserosta altistuneiden ja altistumattomien välillä u sairauden ilmaantuvuudesta u seurannan pituudesta n. Kohortin jäseniä seurataan, kunnes u henkilö sairastuu tutkittavaan tautiin u kuolee muusta syystä u tutkimus päättyy u tutkittava katoaa seurannasta n 19

Kohorttitutkimus – erilaisia tutkimustyyppejä Prospektiivinen kohorttitutkimus n altistuminen (ja sekoittavat tekijät) mitataan lähtötilanteessa n tapaukset identifioidaan seurannan aikana Retrospektiivinen kohorttitutkimus n sekä altistuminen että sairastuminen ovat tapahtuneet ennen tutkimuksen alkua n selvitetään historialliset altistumistiedot – ammatti, työpaikka, sosiaaliluokka jne. n tehokas ja edullinen, jos altistumistiedot saatavissa n tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä ovat usein puutteellisia 20

Kohorttitutkimus - vahvuudet n n aikajärjestys on selvä – altistuminen edeltää sairastumista käyttökelpoinen tutkimusasetelma, jos altiste on harvinainen useamman kuin yhden sairauden tutkiminen mahdollista samalla kertaa harhojen hallinta helpompaa u n valikoitumisharhan (selection bias) todennäköisyys pieni sallii ilmaantuvuuden suoran mittaamisen altistuneilla ja altistumattomilla 21

Kohorttitutkimus - rajoitukset n n n n Usein kalliita ja pitkäaikaisia, koska useimmiten joudutaan seuraamaan suuria ihmisjoukkoja pitkän aikaa. Ei sovi sairauksille joiden kehittyminen kestää kauan. Eivät sovellu harvinaisille taudeille. Seuranta sinänsä voi vaikuttaa sairastumiseen, esim. ihmiset voivat muuttaa käyttäytymistään kuuluessaan seurantatutkimukseen. Tutkimuksen alussa mitatut tekijät voivat muuttua (esim. henkilö voi lopettaa tupakoinnin). Osa tutkittavista voi kadota seurannasta. u seurannan epätäydellisyys voi aiheuttaa harhaa retrospektiivinen kohorttitutkimus edellyttää, että historialliset tiedot ovat saatavilla 22

Tapausverrokkitutkimus 23

Tapaus-verrokkitutkimus n n n Aineisto kerätään vastemuuttujien perusteella (tutkittavat ja verrokit) Tutkittavat sairastavat tutkittavaa tautia, verrokit eivät sairasta ko. tautia Vertaillaan altistumisen yleisyyttä tutkittavien ja verrokkien välillä Valitaan mieluimmin uusia sairaustapauksia (incidence cases) Inkluusio/eksluusiokriteerit u Esim. jokin muu somaattinen tai psykiatrinen sairaus Kaltaistaminen (matching) u Valitaan tunnetun sekoittavan tekijän (esim. sukupuoli) mukaan suhteessa yhtä paljon tutkittavia ja verrokkeja u Esim. kaksoistutkimuksessa kaltaistetaan identtisen kaksosen suhteen u Verrokkien lukumäärä suhteessa tutkittaviin Tilastollisen voiman kannalta suositeltava 1: 4 F Useimmiten 1: 1 tai 1: 2 F 24

Verrokkien valinta n n Tapausten ja verrokkien perustautiriskin tulisi olla sama Väestöstä u u n valikoitumaton alhainen osallistumisprosentti Sairaalasta yhdestä tai useammasta u motivoituneita osallistumaan u Berkson’s bias (tautia ja altistetta voi olla enemmän myös näillä verrokkipotilailla) u 25

Tapausverrokkitutkimus – vahvuudet ja rajoitukset Vahvuudet n Suhteellisen edullinen n Hyvä jos harvinainen sairaus n Tulokset saadaan suhteellisen nopeasti Rajoitukset n Valikoitumisharha u tutkittavat ja verrokit n Tutkittavat muistavat asiat erillä tavoin kuin verrokit (recall bias) n Tapahtumien (altiste/sairaus) aikajärjestys ei välttämättä selviä n Ei hyvä, jos harvinainen altiste 26

Kliiniset kokeet 27

Taustaa kliinisille kokeille n n Kokeelliset (experimental) tutkimukset Randomized Controlled Trial (RCT) Interventio Verrataan uutta hoitoa (lääke, terapia tms. ) joko lume- eli plasebohoitoon tai aiempaan vallitsevaan lääkkeeseen 28

Tutkimusetiikka n n n Eettinen lupa tutkimukselle Kliinisen kokeiden rekisteröinti Lupa tutkittavilta “Informed consent” Riittävän iso otoskoko (tilastollinen voima, power) Declaration of Helsinki u Ihmiskokeiden eettiset säännöt 29

Plasebovaikutus Plasebollakin voi olla vaikutusta n keskimäärin 35% potilaista saa apua lumelääkkeestä n “Hawthorne effect” n plasebovaikutuksen arvioinniksi voi olla kolmas ryhmä jolle ei anneta mitään hoitoa 30

Kvasikokeellinen tutkimus n n n muistuttaa varsinaista kokeellista tutkimusta ei kontrolloida kaikkia muuttujia pyritään lähelle todellista kokeellista tarkkuutta kuin olosuhteet sallivat ottaen huolellisesti huomioon ja määritellen poikkeavuudet ja rajoitukset. 31

Kliiniset kokeet - kirjallisuutta n n Collins ym. Methodological standards in schizophrenia research: a critical survey of clinical trials. Intern J Meth Psychiatr Res 1992, 2, 111 -6. WHO. Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, 1995: http: //www. vghtpe. gov. tw/~mre/goodexp/Fercap. Survey/WHO-GCP-1995. pdf 32

Väestöinterven tio Pohjois-Karjala projekti n n Sydän- ja verisuonitautien vähentämiseksi tehty väestöinterventio Puska ym. The North Karelia Project – 20 year results and experiences. KTL, Helsinki, 1995. 33

Sepelvaltimotautikuolleisuus koko Suomessa ja Pohjois-Karjalassa 100 000: ta miestä 1969– 1995, 35– 64 -vuotiaat miehet. Lähde: Kansanterveyslaitos ja tilastokeskus 1997 34

Katsaukset ja meta-analyysit n Katsaus n Systemaattinen katsaus n Meta-analyysi n Yhdistetty eli “pooled” analyysi 35

Meta-analyysit n n Meta-analyysissa yhdistetään aiempien tutkimuksien tulokset, erityisesti kun aiemmat tulokset ovat ristiriitaisia Usein käytetään kokeellisten tutkimusten (esim. lääke tai terapia) arviointiin Systemaattinen artikkelien haku u Tutkimuskysymys? u Inkluusio/eksluusio kriteerit u Artikkelin kieli? u Kirjallisuustietokannat u Julkaistut ja julkaisemattomat tutkimukset? Kaksi arvioijaa arvioi kaikki artikkelit 36

Havainnollisten tutkimusten meta-analyysit n n n Meta-analyyseissa havainnollissa tutkimuksissa voidaan tutkia riskitekijöitä (esim. passiivisen tupakoinnin yhteyttä keuhkosyöpään), sairauden yleisyyttä, tms. Saha ym. (PLo. S Medicine 2005; 2: e 141) arvioivat skitsofrenian elinaikaiseksi prevalenssiksi 0. 4 -0. 7% Polanczyk ym. (Am J Psychiatry 2007; 164: 9428) arvioi ADHD: n prevalenssiksi 5. 6 % 37

Polanczyk ym. Am J Psychiatry 2007; 164: 942 -8 38

Tutkimusten yhdistäminen n n Tärkeintä yhdistämisessä on vaikutuksen voimakkuus ja suunta (effect size), ei tilastollinen merkitsevyys Onko aiempien tutkimusten tulokset samankaltaisia vai ei? u n Heterogeenisyys / homogeenisyys Meta-regressiolla voidaan tutkia mitkä tutkimusten ominaisuudet vaikuttavat siihen että aiemmat löydökset eroavat toisistaan ikä, sukupuolijakauma, koulutus, … u avohoito- vai sairaalahoitoaineisto? u 39

Meta-analyysien ongelmia n Alkuperäiset tutkimukset eroavat huomattavasti toisistaan, joten yhdistäminen ongelmallista, esim. arviointimenetelmien käytössä u aineistojen valikoitumisessa u osaratkaisu: tutkitaan erojen vaikutusta (metaregressioanalyysi) u n n n Tutkimukset eivät ilmoita kaikkia tietoja mitä haluttaisiin käyttää Meta-analyysin inkluusiokriteerit vaikuttavat tuloksiin Julkaisuharha (publication bias, file-drawer problem) Jos tutkimuksen tulokset eivät ole halutun mukaisia (esim. tilastollisesti merkitseviä), tulokset jätetään raportoimatta u Osaratkaisu: kliinisten kokeiden rekisterit u 40

Meta-analyysit - kirjallisuutta n Cook ym. Methodological guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epidemiol 1995, 48, 167 -71. n Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care. 2. painos. Lontoo: BMJ Publishing Group, 2001. n Stroup ym. Meta-analysis of observational studies in epidemiology. A proposal for reporting. JAMA 2000, 283, 2008 -12. 41

Tutkimusasetelmat - kirjallisuutta n Fleming JA & Hsieh C-C. Introduction to epidemiological research methods. Kirjassa: Textbook in psychiatric epidemiology. Toim. Tsuang MT, Tohen M. John Wiley & Sons, Inc. , 2002. n Hennekens CH ym. Epidemiology in medicine. Boston, Little, Brown and Co, 1987. n Szklo M & Nieto FJ. Epidemiology: beyond the basics. Jones and Bartlett Publishers, 2006. www. joukomiettunen. net / jouko. miettunen@oulu. fi 42