TUMORI NEUROENDOCRINI VECCHI E NUOVI FARMACI DR G

TUMORI NEUROENDOCRINI VECCHI E NUOVI FARMACI DR. G. PALAZZOLO U. O. ONCOLOGIA MEDICA CITTADELLA (Dir. F. Gaion) ULSS 15 – REGIONE VENETO

TUMORI NEUROENDOCRINI I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate dalla capacità di produrre numerose amine, peptidi, ormoni e sostanze biologicamente attive Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umane INCIDENZA: 1 -2 casi per 100. 000 abitanti

MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE

TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE

TUMORI NEUROENDOCRINI Sporadico MEN 1 NET MEN 2 Ereditario VHL NF 1

LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI 20 % apparato respiratorio 75% nel sistema gastroentero-pancreatico

Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world. Oberg K Endocr Relat Cancer 2011; 18: E 3 -E 6 © 2011 Society for Endocrinology

Tumori endocrini-SSTR L’ 80 -90% di tutti i tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale possiede un numero elevato di recettori della somatostatina Reubi et al. , 1987

SS T 1 Cellule endocrine e somatostatina SST 5 Sono stati identificati e clonati 5 recettori cellulari per la somatostatina SS T 4 SST 3 SST 2 Reubi et al. , 1987

Somatostatina e sottotipi recettoriali Dosi standard Effetto antiproliferativo Alte dosi Effetto antiproliferativo SST 1, 2, 5 Stimolazione della tirosina fosfatasi SST 3 Stimolazione dell’apoptosi Öberg K, 1999

Analoghi della somatostatina • • Lunga emivita Octapeptidi Legame con sottotipi recettoriali SST 2 e SST 5 Inibizione sintesi Inibizione rilascio ormonale Effetto antiproliferativo (SST 2) “Apoptosi a dosi più alte” (SST 3)

Relativa affinità per i vari sottotipi di recettori della somatostatina SST 1 SS-14 Octreotide SST 2 SST 3 SST 4 SST 5 0. 40 1. 0 0. 31 0. 79 0. 63 >1000 0. 32 31. 6 >1000 7. 9 Octreotide SST 2 >> SST 5> SST 3

Analoghi della somatostatina • Controllo dei sintomi correlati all’ipersecrezione di ormoni e/o peptidi • Controllo della proliferazione tumorale • Miglioramento della qualità di vita

Analoghi della SST Formulazioni • 0. 1, 0. 2, 0. 5 mg s. c. /tid Octreotide Lanreotide • LAR: 10, 20, 30 mg i. m. /ogni 28 gg • 30 mg i. m. ogni 10 -14 giorni • 60 mg i. m. ogni 21 -28 giorni

Targeted therapies ( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE): -Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali (chemioterapia, endocrinoterapia) - Una nuova speranza nella cura del cancro

VHL Gene Mutation E 2 CUL 2 Rbx 1 Elongin B VHL protein β-domain Elongin C Mutant α-domain HIFα accumulation Activation of hypoxia-inducible genes VEGF Angiogenesis Glut 1 PDGF Glucose Transport Autocrine Growth Stimulation Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007; 13: 4667 -4671. VHL complex disrupted

Targeting VEGF at Multiple Levels Mutant p. VHL Everolimus Temsirolimus HIF m. TOR Bevacizumab VEGFR PDGF Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004; 10: 6290 S-6295 S. PDGFR

m. TOR come target del percorso Della PI 3 -K y PLCg PTEN y p GRB 2 y p PKAI SOS y PI-3 K p ras raf MEK MAPK Cyclin D 1 AKT VEGF Bcl-2 - Temsirolimus (Torisel) m. TOR - Everolimus (Afinitor) m. TOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic factor-derived signals to control the cell growth machinery.