TUMORES DE CABEZA Y CUELLO QMT DE INDUCCIN
TUMORES DE CABEZA Y CUELLO QMT DE INDUCCIÓN 3 de Octubre de 2007 Ricard Mesía Servicio de Oncología Médica
Ca. cabeza y cuello. Magnitud del problema • 2 de cada 3 ptes se diagnostican en est. III-IV < 40% SV-5 años (QMT+RT) • 1 de cada 6 se diagnostica como enfermedad irresecable < 25% SV-5 años (QMT+RT) • El tratamiento quirúrgico supone una pérdida de función: deglutoria, fonatoria o respiratoria • Los pacientes operados deben recibir, además, tratamiento complementario con RT +/- QMT
QMT NEOADYUVANTE Antecedentes • CDDP + 5 -FU i. c. es la mejor combinación Alta tasa de respuesta: <75% 30 -60% RC (1/2 patológicas) Ø Tolerancia aceptable. Con entreno Ø Máxima respuesta: 3 ciclos Ø No aumenta las complicaciones CIR/RT posteriores Ø Correlación respuesta-supervivencia Ø Reduce la recidiva metastásica • Estudios randomizados: no mejora SV en relación a tto. local: La mayoría inconclusivos: N, regímenes subóptimos Diapositiva rescatada de 1997
ANTECEDENTES Un solo antecedente con PF positivo en enf. irresecable 4 x. PF RT > RT 1. 0 Enf. resecable: PF de inducción permitía conservar la laringe, sin comprometer la SV Log-Rank = 4. 04 ; p =. 04 0. 5 PF 20 13 9 6 CRT 11 4 0. 0 0 12 24 36 Paccagnella JNCI 1994 Zorat JNCI 2004 48 60 72 84 96 108 120 N Engl J Med 1991 J NCI 1996
TRATAMIENTO ESTANDAR RT + QMT > RT Adelstein DJ. JCO 2003; 21: 92 Varios estudios randomizados + 2 metanálisis Nivel evidencia: Ia Grado de recomendación: A RT + P: 37% a 3 a. RT: 23% a 3 a. Todo estadio III y IV, se considera igual y se trata igual QMT + RT
¿Por qué resurge la QMT inducción? 1) La alta toxicidad asociada a QMT+RT 2) La capacidad de la QMT de inducción para predecir la evolución de la enfermedad 3) El esquema clásico con PF es claramente superado por TPF 4) QMT de inducción es la mejor opción para incrementar la intensidad de dosis de QMT de los esquemas de tratamiento 5) TPF impacta sobre el control loco-regional de la enfermedad
1. Incremento Toxicidad Aguda con QMT+RT Toxicidad Incremento Mucositis g 3 -4 13 -30% Radiodermitis g 3 -4 5 -10% Emesis g 3 -4 10 -15% Neutropenia g 3 -4 30 -40% Riesgo de infección 4 -15% Pérdida peso > g 1 10% Mortalidad tóxica 2% Equipos de soporte especializados Brizel DM. NEJM 1998; Wendt TG. JCO 1998; Calais G. JNCI 1999 Jeremic B. JCO 2000; Adelstein DJ. JCO 2003; Huguenin P. JCO 2004
1. Conservación órgano. RTOG 91 -11 Fase III – randomizado-RTOG 91 -11 M seguimiento pts vivos: 6. 9 a. RT + Induction RT + Concomitant Control loco-Reg Preservación Laringe SV libre LT-5 a SV-5 a RT Alone RT + P 69% 84% 47% 55% PF RT 55% 70% 45% 59% RT 51% 66% 34% 54% 35% 34% 46% 20% 58% 19% Causas muerte: Cáncer laringe No relacionado cáncer/tto ASCO 2006; A 5527 (Forastiere AA et al)
2. QMT ind predice la evolución de la enfermedad “La curva de supervivencia para los pacientes con p. RC tras QMT inducción no difiere de la curva de pacientes con laringectomía total” RC --- RThf No RC – LT No RC -- RThf Majem M. Laryngoscope 2006; 116: 1651 Veterans- N Engl J Med 1991 Leon X. Eur Arch Otorhinoraryngol 2005; 262: 93
2. QMT ind predice la evolución de la enfermedad Enf. resecable • QMT ind. : Evaluación continua e inmediata de la Respuesta - La CIR precoz no compromete la SV de los ptes que no responden. • QMT+RT: Valoración de respuesta a los 2 -3 meses. Mayor dificultad técnica de un rescate quirúrgico Enf. irresecable • Unicamente el 7% de ptes sin respuesta a QMT-I responderán a RT • Los pacientes sin respuesta pueden evitarse un tto. tóxico • Los ptes con respuesta tienen posibilidades de curación
3. TPF ha superado a PF. Meta-análisis • 31 estudios con QMT de inducción: no impacto sobre SV • Sin embargo: 15/31 estudios con PF • Los estudios sin PF no impactan en la SV • Los estudios con PF: mejora absoluta 5% SV Hipótesis: Optimizar el esquema de inducción podría impactar en la SV Monnerat C. Ann Oncol 2002; 13: 995 -1006.
3. EORTC 24971/TAX 323 Objetivo principal: SV libre de progresión 100 90 80 Median PFS, mo 70 Hazard ratio (95% CI) 60 P-value PF TPF 8. 2 11. 0 0. 74 (0. 59, 0. 95) 0. 015 50 40 30 Treatment 20 PF TPF 10 0 0 6 12 18 24 30 (months) 36 42 48 54 Remenar E, et al. ASCO 2006, abstract 5516. Bernier J, et al. ASCO 2006, abstract 5522. Vermorken JB, et al. ASCO 2004, abstract 5508.
TAX 324 3. Objetivo principal: Supervivencia global 100 TPF significantly improved overall survival vs PF 30% reduction in mortality 90 Survival Probability (%) 80 70 60 TPF (n=255) 50 PF (n=246) 40 2 -Year OS TPF 67% PF 54% 30 20 3 -Year OS TPF 62% PF 48% Log-Rank p =. 0058 Hazard ratio = 0. 70 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Survival Time (months) Posner RM, et al. ASCO 2006, abstract SPS 24.
3. Supervivencia global para todos los pacientes (arm A: esquema CF; arm B: esquema PCF) Hitt, R. et al. J Clin Oncol; 23: 8636 -8645 2005
GORTEC 2000 – 01 - Conservación 3. N=205 pts Tendencia mejor SLE con TPF Overall Survival Compliance 81. 2% RC endoscópica Arm Tasa preservación-3 a. PF 73% Cirugía No. at Risk 0 TPF Arm 110 103 0. 5 1 91 88 18 + 12 56 50 Fase III - randomizado 34 25 14 7 . 041 80 60. 8% . 0013 70 TPF Arm 60 46. 7% 50 40 63% . 036 30 20 63% 3 4 Years 2 after randomization Disease-Free survival 67. 4% 60. 6% Laringep funcional = 0, 57 p 90 83%TPF Arm Resp T+N Overall Survival (%) 100 Disease Free Survival (%) 10 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 PF PF Arm 41%p= 0, 11 . 036 10 0 5 1 1 0 0. 5 1 33 + 10 103 80 71 2 3 4 Years after Randomization 47 30 37 18 11 6 5 1 1 ASCO-2006 / ECCO-2007 (Calais G et al)
4. ¿Cómo incrementar la intensidad de dosis de los tratamientos? Ciclos a semanas alternas hasta 70 -75 Gy Toxicidad aguda g 3 -4: N=76 (90% est IV) Neutropenia : 81% M seguimiento 3 años: Trombopenia : 78% Mucositis: 57% SV libre progresión-3 años: 72% Epitelitis: 17% Mortalidad tóxica: 7% Tasa control loco-regional 92% Tasa recurrencia metastásica: 17% Mortalidad x otras causas: 21% Vokes EE. JCO 2000; 18: 1652
4 ¿Cómo incrementar la intensidad de dosis de los tratamientos? Pacientes con alto riesgo de M 1: • Estadios N 2 c-N 3 (N 2 b masivo) • Alto grado histológico • Ca. Indiferenciado nasofaringe TPF TPF RT Boost QMT adyuvante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18. . . semanas 30
4. Enfermedad irresecable Enfermedad voluminosa al debut - alto riesgo de M 1 - grandes volúmenes de RT Arm A: TPF, Arm B: PF, Arm C: CRT Median: A 16 months, B 12 months , C 8 months. Log rank 0. 031 Hitt R, et al. ASCO 2006, abstract 5515.
4. TPF. Base terapéutica para añadir los tratamientos biológicos TPF RT Boost Mecanismos biológicos implicados 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 obl 12 13 14 15 16 17 18 (. . . ) r ula cel ón aci rep r edi Imp 1. semanas 2. Incremento radiosensibilidad: células en G 1 lo 3 de Intervalo RT: semanas Acú–mu Ø TPF A DNGy) o del RT: 69, 9 tar Gyla 28 de dañ 1, 8 Gy (50, 4 aración del repfracciones Ø Evi able irresec eda erm 1, 5 Gyd (19, 5 Gy) ad en enfde icidfracciones 3. Reducir la tox 13 Evaluar Respuesta TPF 30 Grupo español tratamiento TCC
5. TPF impacta sobre el control loco-regional ASCO-2006 ECCO-2007 – GORTEC 2000 -01 TPF PF p Resp T+N 83% 60. 8% . 0013 RC endoscóp. 46. 7% 60. 6% T. preserv-3 a. 73% 63% . 036 Laryngeal preservation (%) Preservación laríngea 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 No. at Risk TPF Arm Estudio SV libre laringecto mía-5 a. Veterans (L) 39% EORTC (H) 35% RTOG 91 -11 – PF (L) 43% RTOG 91 -11 – QMT+RT (L) 45% EORTC-24954 – PF (L+H) 31% EORTC-25954 – Alternante (L+H) 36% TPF Arm p = 0, 02 0 0. 5 110 103 1 2 3 4 Years after Randomization 76 46 27 12 57 34 18 7 GORTEC 2000 -01 – PF (L+H) 41% (3 años) GORTEC 2000 -01 – TPF (L+H) 61% (3 años) 5 1 1
5. TPF impacta sobre el control loco-regional. TPF (N=251) PF (N=243) Total fallos terapéuticos 88 (35%) 110 (45%) Fallo loco-regional 77 (30%) 93 (38%) p=. 03 Primario 43 (17%) 49 (20%) Regional 22 (9%) 33 (14%) Ambos 12 (5%) Fallo metastásico Solo metastásico Loco-regional + metastásico 14 (5%) 21 (9%) n. s. 11 (4%) 17 (7%) 3 (1%) 4(2%) Posner RM, et al. ASCO 2006, abstract SPS 24.
Conclusión • El tratamiento concomitante con QMT+RT se asocia a niveles de toxicidad no tolerable para muchos pacientes • La QMT de inducción abre nuevas expectativas de tratamiento para varios subgrupos de pacientes con CCC: enfermedad irresecable, conservación de órgano
Conclusión • La aparición de un esquema de inducción claramente superior al clásico PF ha contribuido decisivamente a un nuevo cambio de planteamiento en el tratamiento de estos tumores • TPF va a constituir la nueva base terapéutica a la que añadir los nuevos tratamientos biológicos con el objetivo de mejorar resultados y reducir toxicidad
. . . Muchas gracias RICARD MESIA NIN Servicio de Oncología Médica rmesia@iconcologia. net Gran Via, s/n km 2, 7 08907 L'Hospitalet - Barcelona Tels. 93 335 70 11 / 90 11 Fax 93 260 77 83 http: //www. iconcologia. catsalut. net
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