tudijsko leto 201213 Avtorji Jana Hernavs Kristina Hoevar

Študijsko leto: 2012/13 Avtorji: Jana Hernavs, Kristina Hočevar, Tanja Sotler, Eva Šuler Mentorica: doc. dr. Irena Oblak, dr. med.

UVOD RAK POŽIRALNIKA RAK ŽELODCA RAK TREBUŠNE SLINAVKE HEPATOCELULARNI KARCINOM RAK ŽOLČNIKA RAK ŽOLČNIH VODOV

RAK POŽIRALNIKA • • V zgornjih 2/3 ploščatocelični, v spodnji 1/3 adenokarcinom ZASEVA: limfogeno, včasih hematogeno, vrašča v sosednje organe M>Ž Težave se pojavljajo zaradi rasti tumorja (progresivna disfagija, afagija, odinofagija, hripavost, . . . ) • Redek • Geografska razporejenost (Azija, Afrika, Francija- ploščatocel. rak endemičen; Z del sveta-pogostejši adenokarcinom) Incidenca raka na požiralniku v letu 2009 (Register raka RS): M: 74, Ž: 13, skupaj 87.

• Starost, spol … ZA PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM ZA ADENOKARCINOM prekomerno pitje alkoholnih pijač GERB kajenje centralna debelost Hrana: Plummer-Vinson sindrom - premalo svežega sadja in zelenjave, - preveč maščob - visoke koncentracije nitritov in nitrozaminov v hrani - pomanjkanje vit. A, C, E, riboflavina, tiamina in piridoksina - pomanjkanje oligoelementov (selena, cinka in molibdena) kontaminacija hrane in vode z glivami, ki proizvajajo kancerogene toksine delavci v kemični in gumarski industriji, izpostavljeni hlapom žveplene kisline in prahu, ki vsebuje veliko ogljika Genetski dejavniki : palmarna tiloza (značilne hiperkeratoze dlani in podplatov; okvara kromosom a 17 q 25) ahalazija hiatalna hernija Helicobacter pylori

• Težave se pojavijo 3 – 4 mesece pred postavitvijo diagnoze, odvisne od lege tumorja in načina njegove rasti • NAJPOGOSTEJE: disfagija, hujšanje in bolečina • KASNEJE: odinofagija, hripavost, kašelj, nevralgija glosofaringeusa, povečane vratne in subklavikularne bezgavke • NAPREDOVALA BOLEZEN: hematemeza, hemoptize, melena, kaheksija, kroničen kašelj, disfonija, pareza hemidiafragme in/ali Hornerjev sindrom, sindromom zgornje vene kave • paraneoplastični sindrom s hiperkalcemijo (ploščatocelični rak PTH podobni proteini)

1. ezogastroduodenoskopija s krtačenjem in biopsijo 2. RTG požiralnika s kontrastom 3. endoskopski UZ požiralnika 4. CT prsnega koša-zanesljivost je manjša od endoskopskega UZ 5. CT ali UZ trebuha 6. bronhoskopija z biopsijo sluznice traheje (za izključitev traheobronhialne fistule) 7. PET- izključitev oddaljenih zasevkov 8. določanje CEA v krvi - pri adenokarcinomu požiralnika.

• • Kirurška odstranitev-majhni, omejeni tumorji Suprakarinarni tumorji (ploščatocelični karcinomi): Radikalna radiokemoterapija • Infrakarinarni tumorji (ploščatocelični karcinomi in adenokarcinomi): predoperativna radiokemoterapija in operacija. Definitivno radiokemoterapijo -če bolnik zavrne operacijo/zanjo ni sposoben Rak gastroezofagealnega prehoda: operacija, predoperativna radiokemoterapija, pooperativno z radiokemoterapijo (če smo s predoperativnimi preiskavami podcenili stadij in je bil bolnik najprej operiran). Traheoezofagealna fistula-obsevanje KI Kemoterapija - v ciklih s 5 -fluorouracilom in cisplatinom. • Zdravljenje oddaljenih zasevkov: kombinacija analogov platine in fluoropirimidini, novejši paklitaksel, docetaksel, vinorelbin, oksaliplatin. • Paliativno zdravljenje: paliativna operacija, tele ali brahiradioterapija, laserska rekanalizacija v predelu zožitve ali pa vstavitev stenta, vstavitev nazogastrične sonde, hranilne gastrostome ali jejunostome ali le ustrezna analgetična terapija.

• Prvi 2 leti po zdravljenju: redne kontrole vsake 3 mesece ali pogosteje. • 1 x /leto UZ ali CT trebuha, RTG pljuč in endoskopski pregled zgornjih prebavil. • Po dveh letih sledenja se interval med kontrolami podaljša na 6 mesecev • Po petih letih sledenje prevzame splošni zdravnik. • Slaba • 5 -letno preživetje glede na stadij: STADIJ 5 -LETNO PREŽIVETJE I 70% IIa 15 -30% IIb 10 -30% III < 10% IV redko

RAK ŽELODCA • Adenokarcinom (95%) • ZASEVA: hematogeno, limfogeno, razrašča ali širi se po peritoneju. Najpogosteje v jetra, pljuča, peritonej in kosti. • Pogosteje > 60 let. • Geografska razporejenost: v nerazvitih državah, v Sloveniji se incidenca počasi zmanjšuje. V zahodnem svetu raste incidenca karcinoma, ki vznikne na kardiji. • Rak želodca je eden od najpogostejših vzrokov smrti zaradi raka. Incidenca raka želodca v letu 2009 (Register raka RS): M: 289, Ž: 180, skupaj 469.

• • STAROST: starejši > mlajši SPOL: moški > ženske Kajenje ZEMLJEPISNE ZNAČILNOSTI - Japonska, Kitajska, Tajska, Kolumbija, Finska, Poljska DEDNOST : družinska anamneza, krvna skupina A, Peutz-Jeghers, familiarne adenomatozne polipoze, Lynchev sindrom PREHRANA: dimljena, soljena, veliko maščob, malo svežega sadja in zelenjave VNETJE : kronični gastritis, Helicobacter pylori, subtotalna gastrektomija POLIPI V ŽELODCU – adenomatozni, polipi fundičnih žlez v sklopu familiarnih adenomatoznih polipoz

• NEZNAČILNE, POZNE TEŽAVE: tiščanje v žlički, zgodnja sitost, odpor do mesa, disfagija, bruhanje, melena, hematemeza in posledična anemija, hujšanje • 70 % najpogostejša simptoma: izguba telesne teže in blaga bolečina v zgornjem delu trebuha • NAPREDOVALA BOLEZEN: ascites, povečana Virchoffova bezgavka, Irishova bezgavka, obstruktivna zlatenica in hepatomegalija, metastaze v popku, pljučne metastaze, plevralni izliv, Krukenbergov tumor, kostne metastaze • Eden redkih tumorejv, ki lahko povzročijo: karcinomski meningitis in številne paraneoplastične sindrome (akantozis nigrikans, dermatomiozitis, pemfigoid, cerebralna ataksija).

• • • 1. gastroskopija in biopsija- potrditev raka v 95% 2. endoluminalni UZ - opredelitev tumorja v steni požiralnika in prizadetost področnih bezgavk 3. CT trebuha – opredelitev tumorja in prizadetost področnih bezgavk ter izključitev oddaljenih zasevkov v trebuhu 4. CT prsnega koša – izključitev oddaljenih zasevkov 5. ginekološki pregled – izključitev Krukenbergovega tumorja 6. osnovne laboratorijske preiskave krvi, z določitvijo tumorskih markerjev CEA, Ca 19 -9 in Ca 72 -4 Distalna subtotalna gastrektomija, popolna gastrektomija. Multivisceralna resekcija (» en blok resekcija «) Pooperativno z radiokemoterapijo-fluoropirimidini z/brez cisplatinom Predoperativna sistemska kemoterapija -epidoksorubicin, cisplatin in 5 -FU Predoperativna radiokemoterapija - neresektabilni tumorji Razsejani rak – obsevanje (manjše skupne doze), kemoterapija , tarčna zdravila (transtuzomab).

• Še 5 let po zaključenem zdravljenju. • Kontrola na 3 mesece s kliničnim pregledom, osnovnimi krvnimi preiskavami in tumorskima markerjema CEA in Ca 19 -9 (80% ponovitev v prvih dveh letih po zaključenem zdravljenju) • Enkrat letno UZ/CT trebuha, RTG pljuč in endoskopski pregled zgornjih prebavil. • Po dveh letih sledenja se interval med kontrolami podaljša na 6 mesecev, • Po petih letih sledenje bolnika prevzame osebni zdravnik. • Pomembni napovedni dejavniki: stadij bolezni, mesto vznika primarnega tumorja, prisotnost angioinvazije in perinevralne invazije. • 50% bolnikov neresektabilno bolezen • Pogosta ponovitev pri R 0 resekciji • 50% 5 -letno preživetje-radikalno operirani + pooperativno radiokemoterapijo • Zgodnji rak, omejen na mukozo radikalna operacija / radikalni endoskopski poseg ozdravimo 90 do 95% bolnikov

RAK TREBUŠNE SLINAVKE • v 95 % vznikne iz eksokrinega dela pankreasa • v 5 % vznikne iz celic endokrinega dela (inzulinom, glukagonom, …) • le 15 -20% bolnikov ima ob postavitvi diagnoze operabilno bolezen • • predstavlja 2 % rakavih bolezni 4. najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri obeh spolih približno enako pogost po 65. letu Incidenca v letu 2009: M: 156, Ž: 173, skupaj 329

• • starost > 50 let, kajenje cigaret, kronični alkoholni pankreatitis, sladkorna bolezen, uživanje mesa, hrana z malo zelenjave in svežega sadja, debelost (BMI > 30) in telesna nedejavnost, družinska obremenjenost, hereditami pankreatitis, Lvnchev sindrom, sindrom ataksija-teleangiektazija, Peutz-Jeghersov sindrom, družinski rak dojk in družinski displastični nevus sindrom

• • pojavijo se razmeroma pozno simptomi so blagi in neznačilni odvisni so od lokalizacije tumorja najpogosteje bolečina, hujšanje in zlatenica sladkorna bolezen tromboflebitis migrans, flebotromboza globokih ven medenice in okončin ascites • CT/UZ trebuha: CT boljše prikaže zamejitev tumorja • endoskopski UZ- opredelitev lokalne razširjenosti in vaskularne invazije • retrogradna pankreatikografija (ERCP) z ev. vstavitvijo stenta, če ima bolnik obstrukcijsko zlatenico • CT pljuč- za izključitev oddaljenih zasevkov • osnovne krvne preiskave s hepatogramom in tumorskimi markerji Ca 19 -9 in CEA

Pooperativno zdravljenje • po radikalni operaciji zdravimo s sistemsko kemoterapijo z gemcitabinom ali pooperativno radiokemoterapijo • neradikalno operirane bolnike zdravimo s sistemsko kemoterapijo z gemcitabinom Zdravljenje metastatske bolezni • srednje preživetje nezdravljenih bolnikov je bilo 3 do 4 mesece in se je ob uporabi gemcitabina v monoterapiji podaljšalo na 4 do 6 mesecev • uporabljamo tudi kombinacijo gemcitabina z drugimi citostatiki (kapecitabin, oksaliplatin in tarčno zdravilo erlotinib)

• po zaključenem radikalnem zdravljenju sledimo bolnike na 3 mesece, po dveh letih pa na 6 mesecev • klinični pregled, osnovne krvne in biokemične preiskave, pregled tumorskih markerjev in UZ trebuha 20% radikalno operiranih bolnikov preživi pet let srednje preživetje radikalno operiranih bolnikov je eno leto in pol bolezen se ponovi pri 80% bolnikov v prvih dveh letih po radikalni operaciji s paliativnimi operativnimi posegi, kemoterapijo ali obsevanjem lahko le izboljšamo kakovost življenja. • srednje preživetje nezdravljenih bolnikov je 3 do 4 mesece • •

HEPATOCELULARNI KARCINOM • najpogostejši jetrni tumor • v 60 -90% zraste v kronično bolnih jetrih • širi se limfogeno in hematogeno • sedmi najpogostejši karcinom na svetu • moški obolevajo sedemkrat pogosteje kot ženske • starost med 50 in 60 let Incidenca v letu 2009: M: 94, Ž: 47, skupaj 141.

cirotično spremenjena jetra, hemokronatoza, Wilsonova bolezen, okužba s HCV in HBV, alkoholizem, največje tveganje za razvoj primarnega hepatocelularnega karcinoma nosi okužba s HBV ob porodu in v zgodnjem otroštvu • izpostavitev kancerogenom iz okolja (vinilkloridi, kontraceptivi, anabolni hormoni) • • •

• zgodnji hepatocelularni karcinom je asimptomatski • simptomi napredovalega tumorja niso značilni in se običajno pokažejo s poslabšanjem klinične slike ciroze in pojavom ascitesa, zlatenice ali pa z bolečino v trebuhi in hujšanjem bolnika • okoli 40% bolnikov ob diagnozi nima simptomov

• določitev tumorskega markerja AFP: lahko že pri sledenju kronično spremenjenih jeter na vsakih 4 -6 mesecev in pri sumu na HCC • UZ s kontrastom - lahko pokaže solitarno lezijo, dominantni tumor s sateliti, multifokalni tumor ali pa difuzno rast • CT po aplikaciji lipidiola v jetrno arterijo ali MRI s kontrastom – značilno za HCC je hiter privzem kontrasta v arterijski fazi in hiter izhod v venski/kasni fazi • citološka/histološka punkcija ni potrebna (tumor ima morfološke značilnosti, ki so dobro vidne s slikovno diagnostiko)

• kirurška odstranitev je edino dokazano vzročno zdravljenje • HCC je edini tumor, ki ga v določenih primerih in primerno izbranih bolnikih lahko zdravimo s presaditvijo jeter Sistemsko zdravljenje napredovale, neresektabilne bolezni • sorafenib, prvo peroralno zdravilo, ki ciljano deluje na serin/treoninske in tirozinske kinaze • ozdravitveno zdravljenje mogoče le pri bolnikih v zelo zgodnjem in zgodnjem stadiju bolezni • po operaciji je petletno preživetje bolnikov 35 -51%, ponovitev tumorja pa 19 -65% • po presaditvi jeter je petletno preživetje 60 -70% in odstotek ponovitev v presadku 0 -43% • prognoza bolnikov se je močno izboljšala tudi s sledenjem bolnikov s cirozo

RAK ŽOLČNIKA • Adenokarcinom • hematogeno, limfogeno in neposredno širjenje v okolico • Po navadi je odkrit pozno, po naključju, z UZ ali po odstranitvi žolčnika. • Sodi med redke rake (2%) • 65 let in več, 3 x pogostejši pri Ž Incidenca raka žolčnika v letu 2009 (Register raka RS): M: 15, Ž: 58, skupaj 73.

• žolčni kamni, kronični holecistitis, žolčni polipi, kancerogeni • Ne povzroča težav, dokler se ne razširi prek stene • Neznačilni simptomi, zato je pogosto odkrit v že napredovali fazi • anoreksija, slabost, bolečine v trebuhu, hujšanje, holecistitis, lahko se pojavi zlatenica s srbenjem kože, patološki jetrni testi

• UZ/CT/MRI trebuha • holangiografija • MR angiografija (vraščanje v portalno veno) • kirurško – holecistektomija • Redko je operacija ozdravitvena; paliativna, eksplorativna

RAK ŽOLČNIH VODOV • Zelo redek (0. 8%) • Adenokarcinom DELITEV • intrahepatični holangiocelični karcinom (8 -13%) • ekstrahepatični holangiocelični karcinom (hilusa/ductusa h. ) (87 -92%) Incidenca raka žolčnih vodov v letu 2009 (Register raka RS): M: 54, Ž: 53, skupaj 107.

• • • sklerozantni holangitis, kongenitalne biliarne ciste kronična holedoholitiaza, adenomi žolčnih vodov Carolijeva bolezen (podedovana intrahepatična dilatacija žolčnih vodov) cistične anomalije žolčnih odvodil, hepatitis C v Aziji je pogost vzrok okužba s Clonorhis sinensis in Opistorchis viverrini • Simptomatski šele v napredovalem stadiju • Intrahepatični: ne povzroča zapore ŽV • Klatskinov in tumor v srednji in spodnji tretjini žolčevoda: zlatenica, srbež kože • Znaki razvite maligne bolezni: hujšanje, anoreksija, splošna oslabelost • Vraščanje v portalno veno: znaki portalne hipertenzije

• duplex UZ – prva preiskava in pomembna pred operativnim posegom (razširjena intrahepatalna žolčna izvodila in višina obstrukcije, določimo razširjenost bolezni) • magnetno resonančna holangiografija (lokalizacija in razširjenost karcinoma) • CT trebuha (nivo obstrukcije vodov, prizadetost žilja in morebitna atrofija jeter) • angiografija (prikaz hepatičnih arterij in portalne vene) • retrogradna pankreatikografija (ERCP) ali perkutana transhepatična holangiografija- mehanska širitev zožitve, vstavitev opornice in odvzem za citološko preiskavo • osnovne krvne preiskave z hepatogramom in tumorskimi markerji CEA in CA 19 -9

• kirurško • Odstranitev ekstrahepatičnega žolčnega + resekcija dela jeter • Glavni vod: odstranitev voda, rahlega tkiva, glave pankreasa, duodenuma in včasih še dela želodca Whipplova operacija - anastomoze med jejunumom, želodcem, pankreasom in otočjem žolčnih vodov • slaba, petletno preživetje po radikalni operaciji je 20 -40%