Tuberculose Cours IFSI 6 Oct 2016 Dr SCHEPERS

Tuberculose Cours IFSI 6 Oct 2016 Dr SCHEPERS Kinda Service de maladies infectieuses et tropicales

La ligne du temps 2050 = ERADIQUER la TUBERCULOSE ? Figure adaptée de Kaufmann et al, 2005

Tendance globale des taux de TB Figure adaptée de Lienhardt et al, 2012

Répartition mondiale des cas de TB en 2012 Adaptée de WHO, 2013

Incidence TB en Europe

Incidence TB en France

Incidence TB en France par région

Nbre de souches de MDR et XDR (CNR -My. RMA), 2006 -2013, France

Agent pathogène Complexe Mycobacterium tuberculosis (MTBC) comprend 7 espèces dont 3 sont responsables de tuberculoses humaines : Mycobacterium tuberculosis (Mtb), M. africanum et ( M. bovis) Taxonomie : Ordre des Actinomycétales, Famille des Mycobacteriaceae, Morphologie : petits bacilles immobiles Acido-alcoolo-résistants (BAAR) Colorés par la fuchsine (Ziehl-Neelsen) et l’auramine Culture : Croissance lente : 20 à 50 jours pour M. tuberculosis Milieux de Löwenstein-Jensen et de Coletsos Milieu aérobie strict

Phylogénie de Mycobacterium tuberculosis Figure adaptée de Gagneux, 2012

Épidémiologie • Homme = réservoir et agent de transmission • Contamination : o. Par voie aérienne : microgouttelettes à partir d’un sujet bacillifère o. Risque contamination fonction de : intensité toux /expectoration/ durée de l’exposition et proximité • 30 à 65 % (famille) 0, 2% (contact peu étroit) • Facteurs favorisants TB : o. Dénutrition o. Conditions socio-économiques défavorables (précarité, pauvreté, milieu carcéral), o. Séjour ou émigration des zones à haute endémicité o. Immunodépression acquise lié à une maladie ou prise d’immunosuppresseurs • anti-TNFα, • VIH/SIDA , • corticothérapie lg cours

Physiopathologie CONTAGE PRIMO-INFECTION Développement bactérien dans les espaces alvéolaires Stimulation de l’immunité Formation d’une lésion granulomateuse avec nécrose (caséum) Développement d’une hypersensibilité tissulaire => allergie tuberculinique => explorée par la positivité de l’IDR Évolution naturelle : § Guérison spontanée = TUBERCULOSE – INFECTION 90% cas § Maladie = TUBERCULOSE - MALADIE 5% cas § Réactivation endogène possible si immunodépression 5% Tuberculose - maladie Atteinte pulmonaire préférentielle Atteintes extra-thoraciques par diffusion lymphatique ou hématogène

Histoire naturelle de la tuberculose

Evolution naturelle de l’infection par Mtb : Modèle dynamique ACTIVE TB Active Mtb infection Bacterial replication maintained at a subclinical level LATENT TB Quiescent Mtb infection Persistance of a few non replicating bacteria Young D Trends Microbiol 2009 Elimination of the bacteria

Primo-infection (1) ü 1 er contact significatif de l’hôte avec M. tuberculosis ü Au niveau des zones inf et moy : les + ventilées Cytokines MP : macrophage alvéolaire ü Initiation infection : immunité innée ü Cible privilégiée : macrophages alvéolaires ü Libération de cytokines, chémokines, . . . ü Recrutement de cellules inflammatoires ü Prolifération BK et diffusion locale ü Transport vers ADP locale, diffusion hématogène Diffusion BK ü Apex pulmonaires, foie, rate, séreuses, os, méninges.

Primo-infection (2) ü Relais entre immunités innée et adaptative ü Immunité innée : présentation antigénique ü Immunité cellulaire (4 à 12 sem) ü Sélection/Expansion de cellules T spécifiques ü Recirculation des cellules effectrices spécifiques ü Constitution de GRANULOMES ü Hypersensibilité retardée : INTRADERMO PPD Réponse immunitaire Efficace 90% Granulome

Primo-infection (3) • Clinique : o Incubation : 1 à 3 mois o Formes cliniques : asymptomatique fièvre minime, AEG, sg évocateurs inconstants (érythème noueux, kératoconjonctivite, pleurésie sérofibrineuse) • Examens complémentaires : o Positivation de l’IDR à la tuberculine ou test d’IFN-γ o RP +/- scanner : ADP / nodule non visible / épanchement pleural rare o BK jamais isolé dans l’expectoration • Evolution : o guérison spontanée 90 % cas o Séquelles radiologiques : calcification du nodule et/ou du gg hilaire • Complications : o Troubles ventilatoires : bronchectasies o Tuberculose-maladie : • Tuberculose pulmonaire commune par dissémination bronchique (fistulisation d’un ggl) • Miliaire tuberculeuse, méningite, atteinte osseuse par dissémination hématogène (immunodéprimé, nourrisson)

Tuberculose latente ü Après la primo-infection (>3 mois) ü Contrôle de la prolifération bactérienne ü Involution lésion primaire et foyers métastatiques 90 % Résolution spontanée ü Latence = Règle chez immunocompétent ü Persistance de mycobactéries viables : où ? 5% Evolution en 2 ans ü Chez cobaye : Opie EL and Aronson (1927) : tissu pulmonaire macroscopiquement sain ! ü Chez humains ? Qq tissus mais viable ? ü Équilibre subtil entre hôte et organisme ü Co-évolution étroite homme/Mtb ü Adaptation hôte/pathogène ü Aucun signe clinique ni microbiologique de maladie granulome ü Immunité suffisante pour la vie dans 90 % des cas

Identification de la TB latente • « Intradermo positive » : quels méchanismes ? o o Hypersensibilité retardée, type IV Médiation cellulaire cf granulomes (+) 4 -12 semaines après infection (+) 48 -72 heures après injection tuberculine 48 -72 H

Interprétation TB latente

IGRA : Quanti. FERON-TB Gold IT

Remplacer l’IDR qui existe depuis 100 ans ? o 2 visites : Perdus de vues ( 20%) o Grande sensibilité mais variable 75 à 90 % diagnostic TB maladie et specif de 60 à 70% selon population étudiées … pour latente nécessite d’algorithme complexe o Risque de faux (+) affecte la spécificité o NTM o Vaccination BCG enfants BCG+ IDR 3 à 19 mm pls mois après et >10 ans diminution signif o Risque de faux (-) 10 à 25% affecte sensibilité o Immunosuppression, . . . o une erreur technique à l’administration/l’interprétation o Production et standardisation de tuberculine o Effet « amplificateur » surtout si BCG+, infection ancienne ou NTM Menzies D et al AJRCCM 99 o Injection de matériel et réaction au site injection

Les avantages potentiels des IGRAs o o o o Test en un seul temps Valeurs objectives Indépendantes de l’observateur Minimum Faux + lié à BCG et MNT Pas de réaction cutanée grave Standardisation procédure CTRL Neg et Pos Pas d’effet amplificateur

Similitudes IDR/IGRA o Tests immunodiagnostics mettent en évidence une réponse immunitaire adaptative aux antigènes de Mtb >< Mtb viable ? o Aspects différents de la réponse immunitaire, Ag différents, critères d’interprétation différents discordances o Pas de distinction entre LTBI et TB active o Résultats dépendent du statut immunitaire du sujet. o IGRA : sensibilité de 75 % à 90 % ; QFT (de ~75 % à 80 %) < TSPOT. TB (~90 %). L’IDR a une sensibilité équivalente. Sester M et al Eur Respir J 2010 o VPP de progresser vers TB active lors IGRA positif semble être équivalent à IDR mais variabilité …. o Dépistage de LTBI par tests IGRA ou IDR = intention de la traiter.

Recommandations sur les indications des tests immunologiques TBl

Tuberculose active 5% Reactivation > 2 ans Réactivation Primo-infection patente • Réactivation de foyers infectieux o < altération du contrôle immunitaire o Déstructurations granulomes • Prédilection pour les sommets pulmonaires o PO 2 + importante : BK = aérobie facultatif o Clearance lymphatique moindre o Fct macrophagiques moins efficaces en environnement riche en O 2 • Autres foyers extrapulm possibles o Prédilection pour sites richement vascularisés o Osseuse/articulaires ; méningée ; urogénitale ; péritonéale, etc. . .

TB chez l'enfant et l'adulte : 2 maladies disctinctes. Figure adaptée d’Alcais et al 2005

Histoire naturelle de la TB pédiatrique Figure adaptée de Marais et al 2004

TB : Démarche diagnostique • Contexte épidémiologique évocateur : o o Personne âgée Dénutrition Contage tuberculeux Patients immunodéprimés : • • Infection VIH Traitement corticoïde ou immunosuppresseur (anti-TNF ) o Précarité socio-économique o Provenance d’un pays de forte endémie (Afrique, Asie, Amérique latine) • Clinique • Radiologie évocatrice • Documentation bactériologique • Traitement d’épreuve • Une sérologie VIH doit être systématiquement proposée

TB pulmonaire « commune » • Physiopathologie : § Dissémination par voie bronchique du bacille à partir du nodule de PIT § Atteinte préférentielle des lobes les mieux oxygénés (sommets et segments postérieurs) § Forme la plus productrice de bacilles = forme excavée § Source +++ de transmission à l’entourage • Clinique : o Sg généraux : fébricule vespéral, AEG (amaigrissement, asthénie), sueurs nocturnes o SF : toux prolongée , expecto muco-purulente, hémoptysie, douleur thx • Radiologique : o Infiltrats des sommets o Nodules pulmonaires o Excavation : caverne unique ou multiples, « tuberculome »

NORMALE

Diagnostic tuberculose : • Diagnostic de certitude = bactériologique avec isolement des bacilles tuberculeux ( Identification de Mycobacterium tuberculosis) • PRELEVEMENTS : Secrétions bronchiques : expectorations, tubages gastriques, LBA 3 jours de suite Hémocultures sur milieu spécial Prélèvements biopsiques TECHNIQUES : Examen direct : coloration de Ziehl-Neelsen Culture sur milieu de Lowenstein-Jensen et milieux liquides, avec identification et antibiogramme => sensibilité aux anti-tuberculeux majeurs PCR Diagnostic indirect = Histologie : granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires avec nécrose caséeuse (pathognomonique)

Examen direct positif BK et VIH

TB maladie : Evolution üNon traitée : ü Mortelle dans 50% cas ü Guérison spontanée 25% cas, évolution chronique 25 % üGuérison quasi constante sous traitement adapté et correctement suivi üComplications : ü ü ü Dissémination hématogène foie, poumon, rein, méninges, péricarde… Fièvre prolongée, SDRA, sg neuroméningés, péricardite Radio thx : miliaire : images micronodulaires disséminées bilatérales Biologie : pancytopénie, cholestase IDR souvent négative Mise en évidence des BAAR : culture +++ et ED

Tuberculoses extra-pulmonaires : o. Localisations thoraciques (rare en France): o Pleurésie tuberculeuse o Péricardite tuberculeuse o. Localisations extra-thoraciques : o Ganglionnaire o Osseuse => spondylodiscite : Mal de Pott o Neuro-meningée o Rénale => leucocyturie aseptique o Génitale o Laryngée (attention : contagion par voie aérienne !!!) o Surrénalienne o. Diagnostic positif : • BK urinaire • Ponction ganglionnaire, liquide de ponction, LCR • Histologie : granulomes épithélioïdes avec nécrose caséeuse • Diagnostic de certitude : isolement et identification du BK dans les liquides biologiques et les prélèvements biopsiques

Localisation miliaire

TB miliaire : Images radiologiques

Formes cliniques et statut immunitaire • Tuberculose pulmonaire de l’immunodéprimé : Forte probabilité d’une forme extra-pulmonaire de tuberculose Soit isolée Soit associée à une localisation pulmonaire

Cliniques et statut immunitaire VIH

Hospitalisation + « Précaution AIR » • Toute suspicion de TB pulmonaire donc être hospitalisée et isolée (contrôle de la contagiosité!) • Isolement en chambre individuel avec « précaution complémentaire AIR » • Porte fermée • Chambre à pression négative ou a défaut aération suffisante de la chambre • Limités les déplacements hors de la chambre • Soignant ou visiteur : Masque FFP 2 + Patient : masque chirurgicale lors visite et déplacements • Les précautions levées si : o ED neg, o Régressions toux, o Apyrexie

Traitement anti-tuberculeuxx • Information obligatoire du patient sur la maladie, risque de contamination • Déclaration o Obligatoire et nominative à l’ARS à visée opérationnelle • Enquête autour du cas • Suivi patient o Anonyme pour recueil données épidémiologiques • Education thérapeutique primordiale : nature, durée , observance • Prise en charge 100% (ALD 29)

Traitement anti-TB

Traitement anti-TB : polychimiothérapie

Traitement anti-TB • • Historiquement : Sanatorium Traitement anti-tuberculeux : Tuberculose Maladie • Antibiothérapie de 1ère ligne: • Pdt les 2 premiers mois : quadrithérapie (Ethambutol + Pyrazinamide + Rifampicine et Isoniazide) • • Pdt les 4 mois suivants : bithérapie (Isoniazide et Rifampicine) Pour faciliter l’observance = formes combinées • Rifampicine + Isoniazide : RIFINAH® • Rifampicine + Pyrazinamide + Isoniazide : RIFATER®

Schéma des associations d’antibiotiques anti-tuberculeux Tolérance/efficacité/Observance

Traitement anti-TB : effets indésirables • Isoniazide : o o Hépato toxicité Neuropathies périphériques • Rifampicine o o Coloration orange des urines / larmes Nausées Vomissements Hépato toxicité • Pyrazinamide o o Hépato toxicité Arthralgies • Ethambutol • Troubles oculaires : NORB, dyschromatopsie

• Antibiothérapie de 2ème ligne - Réservé à la PEC de la tuberculose multi-résistante : Aminosides : Capréomycine, Amikacine Fluoroquinolones (Moxifloxacine) Ethionamide Imipénem + acide clavulanique Linézolide TMC 207….

Centre de lutte anti-tuberculeux (CLAT) • Déclaration obligatoire auprès ARS, déclenche un signalement sans délai auprès CLAT • Ses missions o Enquête autour d’un cas. Recherche cas source/cas secondaires o Evaluation du risque environnemental (proximité, durée contact, confinement) • Risque élevé si BAAR + ex respi dans TB pulmonaire + caverne ou laryngée • Outils ? Clinique cas source, dépistage radio + tests immunologiques o Si radio d’emblée : revoir à 8 sem pour IDR/IGRA. o Si test immuno positif et puisque contact < 1 an : TRAITEMENT préventif

Missions du CLAT • • • Enquêtes dans l'entourage des cas de tuberculose : TB maladie secondaires + diagnostic et traitement TBL Suivi médical des personnes atteintes présentant une TB maladie et la délivrance des médicaments antituberculeux lorsque les patients le nécessitent (sans couverture sociale, inobservance thérapeutique, problèmes sociaux, addictions) Observance thérapeutique des personnes présentant des difficultés : visites à domicile, traitements supervisés. . . Dépistage auprès des populations les plus à risque : migrants de pays d'endémie tuberculeuse, situation de précarité, personnes âgées. Information du public et la formation continue des professionnels sanitaires et sociaux concernés par la maladie. Vaccination gratuits par le BCG Surveillance de la maladie et à son issue de traitement (DO).

Prévention : chimioprophylaxie anti-TB • CHIMIOPROPHYLAXIE ANTI-TUBERCULEUSE = Traitement INFECTION TUBERCULOSE LATENTE • Systématique si PIT symptomatique : enfants, adolescents, immunodéprimés • À distance de la PIT o chez les patients cliniquement asymptomatiques o en fonction : de l’IDR, du contexte : contact avec sujet bacillifère, du terrain : immunodépression ? o Recherche préalable impérative de tuberculose active • Traitement de référence : Isoniazide, monothérapie • Pendant 6 -9 mois si immunocompétent • (12 mois si immunodéprimé) o Alternative Rifampicine + Isoniazide pendant 3 mois

Prévention : vaccination par le BCG (1) BCG : souche vivante de Mycobacterium bovis, à virulence atténuée Injection intradermique stricte CI : déficits immunitaires cellulaires congénitaux ou acquis Complications : Ulcération au site d’injection 1 à 2%, Adénite loco-régionale, « BCG-ite » (rarissime et chez immunodéprimés!)

Prévention : vaccination par le BCG (2) • Suspension de la vaccination obligatoire par le BCG depuis 2007 • Enfants à risque élevé de Tuberculose (au moins 1 des critères) à réaliser au plus tôt : dès le 1 er mois de vie ü Né dans un pays de forte endémie ü Au moins 1 des parents = originaire d’un de ces pays ü ü Séjour ≥ 1 mois d’affilée dans un de ces pays ATCD familiaux de TB (collatéraux ou ascendants directs) Résidants en Ile-de-France ou en Guyane Toute situation jugée (par médecin) à risque d’exposition au BK notamment conditions : de logements défavorables (habitat précaire ou surpeuplé) socio-économiques défavorables ou précaires contact régulier avec adultes originaires d’un de ces pays Pays à forte endémie : Afrique, Asie (sauf Japon) y compris Proche et Moyen-Orient, Amérique latine, Europe Centrale et de l’Est et ex URSS et EU (Bulgarie, Estonie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, Portugal, Roumanie) BEH http: //www. invs. sante. fr

Différentes stratégies vaccinales en cours de développement Figure adaptée d’ Andersen et al, 2014