Trovanje barbituratima Studenti Mirjana Eri eljana Gunek Dunja

Trovanje barbituratima Studenti: Mirjana Erić Željana Gunek Dunja Grubor Marija Dunđerski Elvira Đenge Violeta Mićić Milan Brankov Stevanović Slobodan Jerković Milan Jakšić Predmet: Toksikologija sa analitikom Novi Sad, jun 2014

Istorijat Prvi barbiturat je sintetisan od barbiturne kiseline 1864. godine. �U terapiju su uvedeni 1903. godine. � Terapijska primena barbiturata bila je da zameni upotrebu opijata, bromida i alkohola u svrhu izazivanja sna. � Sredinom XX veka, po uvođenju benzodiazepina, oni se više ne koriste kao sedativi. Od 2500 derivata barbiturne kiseline 15 je u medicinskoj upotrebi ◦ Benzodiazepinski receptori su otkriveni kasnije. ◦ Barbiturati imaju toksičniji efekat od benzodiazepina, ali su i dalje dostupni za zlouptrebu, zbog niske cene na tržištu.

Upotreba barbiturata -Danas epilepsija – parcijalni i generalizovani toničko -klonički napadi - fenobarbiton, metilfenobarbiton, primidon � anestezija - tiopenton � indukcija mikrozomalnih enzima � bol i glavobolja – butalbital – u kombinaciji sa analgeticima (paracetamol, aspirin) � sedativ i hipnotik – upotreba u ove svrhe uglavnom napuštena �

Toksikološki značaj i vrste trovanja Zloupotreba usled sedativnog efekta (početkom XX veka) do uvođenja benzodiazepina. Retki su letalni ishodi (1 -10 %), ali su komplikacije trovanja prisutne. Vrste trovanja: � suicidalna multisupstancijalna trovanja (kombinacija sa alkoholom) � � nenamerna trovanja - ponovno poseznje za lekom (amnezijski efekat), medicinska trovanja (neadekvatno doziranje u terapiji epilepsije).

Brzina nastajanja dejstva i efekat u zavisnosti od hemijske strukture • Dugo delujući – deluju sporo (30 -60 minuta) i dugo - od 10 do 16 sati. Oni su manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine (fenobarbiton 20 %) i brže se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku: fenobarbiton 20 -30 %, primidon 15 -42 %, barbiton i do 100%). Poluvreme eliminacije je duže od 40 sati. Predstavnici su barbiton, fenobarbiton i primidon. • Srednje delujući – deluju sporo (45 -60 minuta) i srednje dugo - 6 do 8 sati. Srednje su lipofilni i delimično se vezuju za proteine plazme (50%). Predstavnici su amobarbiton i butabarbiton.

� Kratko delujući – deluju brzo (10 -15 minuta) i kratko – 3 do 4 sata. Više su lipofilni, više se vezuju za proteine (70%) i imaju veći p. Ka. Predstavnici su pentobarbiton - Nembutal® i sekobarbiton - Sekonal®. � Ultrakratko delujući – primenjuju se samo parenteralno. Deluju odmah, ali veoma krako (5 -10 minuta). Veoma su liposolubilni, i u visokom procentu se vezuju za proteine plazme. Predstavnik je tiopental.

Doza - efekat � � Hipnotičko i sedativno deluju, neselektivno depresorno na CNS Niske doze – sedativni efekat (smanjuje agitaciju i emocionalnu tenziju) Visoke doze – hipnotički efekat Dalje povećanje doze – rezultira anestezijom ili smrću Hipnotička doza x 5 = Toksična doza Hipnotička doza x 10 = Letalna doza Letalne doze: � kratko- i srednje- delujuće (amobarbital, pentobarbital, butabarbital, sekobarbital) su 2 - 3 grama, � dugo- delujuće 6 -10 grama.

Metabolizam CH 3 O N CH 3 � O NH O N-dealkilacija O NH CH 3 oksidacija C 5 grupe heksabarbiton CH 3 cepanje prstena O O NH N CH 3 O HN CH 3 C C O NH O O O N CH 3 NH O norheksabarbiton CH 3 + HO O NH O 3'hidroksiheksabarbito n 3'oksoheksabarbiton Metabolišu se uglavnom u jetri do neaktivnih metabolita, koji se u obliku glukuronida ekskretuju putem urina. • Indukuju hepatičnu citohrom P-450, multifunkcionalnu oksidazu, mikrozomalnog enzimskog oksidirajućeg sistema (potencirajući efekat, kod multisupstancijalnih trovanja)

Eliminacija • barbiturati i njihovi derivati se eleminišu uglavnom renalno, glomerularnom filtracijom • Pošto su oni slabe kiseline, eliminacija se može ubrzati alkalizacijom urina

Mehanizam delovanja � � vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonoforni kompleks, drže ih otvorenim, čime omogućavaju ulazak Cl- i posledičnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptičkih neurona blokiraju glutamatne receptore u CNS (AMPA receptore), odgovorne za ekscitotoksičnost (inhibiraju glutamatindukovanu depolarizaciju, potenciraju i produžuju delovanje GABA).

Razlika između barbiturata i benzodiazepina Glavna razlika je u terapijskom indeksu: Benzodiazepini ispoljavaju anestetski efekat samo pri visokim dozama, kada mogu da izazovu smrt, usled depresije respiratornog i/ili vazomotornog centra u produženoj moždini, dok ovaj efekat određene grupe barbiturata ispoljavaju u terapijskim dozama. Barbiturati su manje su selektivni i jače deluju, ali su toksičniji. Druga značajna razlika: Benzodiazepini ih češće otvaraju (u prisustvu GABA), a barbiturati produžavaju period otvorenosti kanala.

Simptomi trovanja Neurološki Letargija, koma, hipotermija, smanjen refleks zenice, nistagmus, strabizam, vertigo, nerazgovetan govor, ataksija, smanjeni refleksi tetiva Psihijatrijski Poremećaj u razmišljanju (npr, problemi sa memorijom, loše prosuđivanje, gubitak koncentracije) (delirijum bilo koje forme je karakterističan), iritabilnost, borbenost, paranoja Respiratorni Depresija respiratornog sistema, apneja, hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom Kardiovaskularni Tahikardija, bradikardija, hipotenzija, dijaforeza, šok Gastrointestinalni Koža Smanjen tonus creva Mutagenost Dovode do kraniofacijalne deformacije i doprinose mentalnoj retardaciji Pojava buloznog osipa na rukama, bedrima i kolenima

Klinička slika trovanja Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min), a potpuna klinička slika se razvija tokom 2 do 4 sata. � � � � Prvo se javljaju neurološki simpotmi: ataksija, dizartrija, nistagmus i konfuznost, a zatim poremećaj svesti (od somnolencije do duboke kome sa gubitkom tetivnih refleksa). Zenice su u početku sužene, a sa produbljivanjem kome one se šire. Depresija centra za disanje se manifestuje sporim i površnim respiracijama koje se završavaju apnejom. Hipotermija je prisutna. Posledice centralne deprsije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls, hipotenzija, cijanoza i na kraju šok. Izlučivanje mokraće se smanjuje do potpune anurije. Acidoza je prisutna, a rabdomializa takođe nije retka. Na koži se javljaju bule (a kod komatoznih osoba na mestima pritiskaglutealna regija) i posledica su epidermolize. Edem mozga i pluća su najčešći uzrok smrti.

Epidermoliza na mestima pritiska-glutealna regija (kod komatoznih osoba) Imati epidermolizu znači imati kožu krhku i ranjivu poput leptirovog krila. I običan dodir može značiti novu bulu, novo oštećenje.

Potrebni laboratorijski i dijagnostički testovi � � � kompletna krvna slika, status elektrolita, BUN, kreatinin, i glukoza; arterijski parcijalni pritsak kiseonika, sa ciljem da se odredi poremećaj u disanju, hipoksija i metabolička acidoza; merenje sadržaja barbiturata u krvi radi praćenja efikasnosti terapije i brzine eliminacije (alkalinizacija urina, višekratno uzimanje aktivnog uglja, hemodijaliza) kao i alkohola u krvi uraditi test za trudnoću kod žena koje su u periodu plodnosti. Elektrokardiogram - kod hipotermnih pacijenatat, voditi računa o poremećaju ritma. Tempratura ispod 30°C predstavlja rizik za ventrikularnu fibrilaciju.

Zbrinjavanje i terapija otrovanog Ne postoji specifičan antidot. Terapija je suportivna. U zavisnosti od trenutka trovanja i stanja svesti otrovanog, primenjuju se sledeće mere. � � Primena aktivnog uglja oralno ili nazogastričnom intubacijom, u ponovljenim dozama (na 4 do 6 sati), uz primenu laksativa, kao i gastrična lavaža. Kod pacijenata bez svesti, nije preporučljivo primeniti orogastričnu intubaciju i gastričnu lavažu zbog rizika moguće aspiracije i odlaganja delovanja prethodno datog aktivnog uglja. Obezbediti adekvatnu ventilaciju - da bi se predupredila hipoksija, a u težim slučajevima (kod pacijenata u nesvesti) radi se endotrahealna intubacija i daje kiseonik, a sadržaj kiseonika se prati oksimetrom.

� � � U slučaju hipotenzije daje se infuzija (2 boce), kontroliše se nivo glukoze u krvi i kod trovanih sa ugroženim stanjem svesti se daje nalokson (2 mg IV). U slučaju hipotermije zagrevati pacijenta pažljivo da bi se izbegao pad pritiska. U slučaju hipotonije i hipovolemije pacijentu se daju velike količine tečnosti i ako to nije dovoljno daju se presorni agensi (noradrenalin, dopamin). Alkalinizacijom urina sa natrijum bikarbonatom se ne preporučuje kod kratko-delujućih barbiturata, dok je za dugo–delujuće to veoma efikasan tretman. ◦ Naime, kod dugo-delujućih barbiturata (fenobarbital i butalbital) se primenom ovog tretmana povećava eliminacija i do 10 puta (zbog niske p. Ka vrednosti (7. 2), dobre rastvorljivosti u vodi, sporog metabolizma u jetri a time i t 1/2, tako da se velike porcije renalno ekskretuju). Urinarna eliminacija se pospešuje davanjem infuzije dekstroze i natrijum bikarbonata (200 -300 cc/h).

Praćenje pacijenta Mora da postoji duži nadzor nad pacijentom. � � Hemodijaliza i hemoperfuzija povećavaju eliminaciju barbiturata. Preporučuju se kod pacijenata rezistentnih na predloženu suportivnu terapiju, kod onih koji su u IV stadijumu kome, stanju šoka, ozbiljne hipotermije, otkazivanja bubrežne funkcije i pulmonarnog edema ili ako im je sadržaj barbiturata >100 mg/L. Hemoperfuzija je više efikasna od hemodijalize, ali komplikacije mogu biti češće. Poseban oprez kod trudnica: � � � Prolaze u placentu i mogu ispoljiti štetni efekat na plod (smanjuju inteligenciju fetusa, moguća je zavisnost i apstinencijalna kriza). U neonantalnom periodu zabeleženi su sledeći simptomi: tremor, hipertoničnost, hiperfagija, i vazomotorna nestabilnost. Apstinencijalna kriza počinje 4 -7 dana posle porođaja i može trajati do 4 meseca.

Analitika barbiturata Kvalitativna analiza: � Komercijalne trake su imunohromatografski testovi koji se zasnivaju na reakciji između barbiturata vezanog za protein i specifičnog antitela. � Kolor testovi se izvode na sahatnom staklu sa par kapi metanolnog rastvora uparenog kiselog ekstrakta urina koji sadrži barbiturate. Sa Dille– Koppanyi-ovim reagensom dobija se plavoljubičasta boja, a sa živa-nitratom siva boja. � Pri izvođenju tankoslojne hromatografije se prvo vrši ekstrakcija iz biološkog uzorka dietiletrom uz dodatak 10% vinske kiseline, a zatim se hromatogram razvija smešom hloroforma i acetona (80: 20), uz živu nitrat kao indikator

Kvanitiativna analiza �gasna hromatografija sa plamenom ili masenom detekcijom (GC- FID, MS) �tečna hromatografija pod visokim pritiskom sa UV detekcijom (HPLC -UV) �tečna hromatografija sa masenom detekcijom LC-MS