Troubles neurocognitifs dans le VIH Xavier Lescure Maladies

Troubles neuro-cognitifs dans le VIH Xavier Lescure Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Tenon, Paris

Phase 1 : neuro-invasion Gonzalez-Scarano 2005

Phase 2 : neuro-inflammation-dégénérescence Gonzalez-Scarano 2005

Syndrome démentiel 1. Troubles de la mémoire 2. Au moins une des atteintes cognitives suivantes : Aphasie – apraxie – agnosie Perturbation des fonctions exécutives (planification, abstraction…) 3. Retentissement social ou professionnel ou déclin par rapport au niveau antérieur 4. Indépendamment de toute confusion ou dépression

Neuropsychologie Démence corticale type MA Mémoire Véritable amnésie épisodique par défaut de formation de traces mnésiques Démence sous cortico – frontale troubles des stratégies de rappel, dont l'intensité est corrélée à celle du syndrome dysexécutif Fonctions frontales Sd dysexécutif au 2 nd plan Sd dysexécutif sévère Bradypsychie, inertie Fonctions Atteintes des rétro -rolandiques = fonctions instrumentales : apraxie, aphasie, agnosie. utilisation défectueuse des activités instrumentales, sans véritable aphasie, apraxie ou agnosie

2012 : incidence rassurante prévalence alarmante VIH+ VIH- P% N Loc 6 1651 Canada 6 -13 345 MACS 14 292 SMART 23 158 Neuradapt Vassalo et al, CROI 2009 24 230 GESCA Bonnet et al, CROI 2009 39 1660 ALLRT Robertson et al, AIDS 2007 49 37 SIGMA Dulioust et al, CROI 2009 52 1555 HNRC Heaton et al, Neurology 2010 69 200 Suisse Simioni et al, AIDS 2010 Lescure et al, CID 2011 Vivithanaporn et al, Neurology 2010 Cole et al, Neurology 2007 Wright et al, Neurology 2010

Impact of SNCD on mortality Median survival time controls HIV 4. 3 years for HIV-SNCD pts vs 9. 7 years for SNCD-controls Log rank test: p=0. 02

2012 : incidence rassurante prévalence alarmante P% N Loc 6 1651 Canada 6 -13 345 MACS 14 292 SMART 23 158 Neuradapt Vassalo et al, CROI 2009 24 230 GESCA Bonnet et al, CROI 2009 39 1660 ALLRT Robertson et al, AIDS 2007 49 37 SIGMA Dulioust et al, CROI 2009 52 1555 HNRC Heaton et al, Neurology 2010 64 citations 69 200 Suisse Simioni et al, AIDS 2010 58 citations Vivithanaporn et al, Neurology 2010 22 citations Cole et al, Neurology 2007 28 citations Wright et al, Neurology 2010 22 citations 114 citations

Nouveaux types d’encéphalopathies VIH Lymphocytes T 8 infiltrative encephalitis: a new form of neurological complication in HIV infection. FX. Lescure, F. Gray, J. Savatovsky, J. Pacanowski, JM. Molina, G. Pialoux, A. Moulignier IAS 2010

La qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique

La qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique • Critères diagnostiques – AAN 1991 – HNRC 2007 TNC VIH= DAV+ TNL + DNA Janssen et al, Neurology 1991 Antinori et al, Neurology 2007

PHASE PRE-DEMENTIELLE Plainte Normal DEMENCE MCI Syndrome mnésique démentiel DEPENDANCE SIGNES (Déficit cognitif) SYMPTOMES LESIONS CEREBRALES MALADIE D ’ALZHEIMER

Troubles Neurocognitifs liés au VIH Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007) Critères HAND (de Frascati) Déficit Acquis dans au moins 2 champs cognitifs* Interférence avec AVQ Absence de comorbidités explicatives Déficit Neurocognitif Asymptomatique D N A 1 DS ou plus ** Aucune Trouble Neurocognitif Léger T N L 1 DS ou plus ** Légère Démence Associée au VIH D A V 2 DS ou plus ** Marquée * attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice. © JHG - 14 ** par- 2009 rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)

La qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique • Critères diagnostiques – AAN 1991 – HNRC 2007 TNC VIH= DAV+ TNL + DNA Janssen et al, Neurology 1991 Antinori et al, Neurology 2007 • Fiabilité des « TNL » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale : 1 54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? • Fiabilité des « TNL» dans le VIH? – -1. 0 DS vs -1. 5 DS p<0. 05 Panza et al, Am J ger psy 2005 Antinori et al, Neurology 2007 Ritchie et al, Neurology 2001 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011

Hypothèse 1 : la qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique MCI • Critères diagnostiques – AAN 1991 – HNRC 2007 HAND = HAD + MCI + ANI • Fiabilité des « MCI » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale : 54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? • Fiabilité des « TNL » dans le VIH? – -1. 5 SD vs -1. 0 SD p<0. 05 Janssen et al, Neurology 1991 Antinori et al, Neurology 2007 1 Panza et al, Am J ger psy 2005 Antinori et al, Neurology 2007 Ritchie et al, Neurology 2001 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011

Hypothèse 1 : la qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique MCI • Critères diagnostiques – AAN 1991 – HNRC 2007 VIH + MCI HANDMCI = HAD HAND = HAD + MCI + ANI • Fiabilité des « MCI » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale : 54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? • Fiabilité des « TNL» dans le VIH? – -1. 5 SD vs -1. 0 SD p<0. 05 Janssen et al, Neurology 1991 Antinori et al, Neurology 2007 1 Panza et al, Am J ger psy 2005 Antinori et al, Neurology 2007 Ritchie et al, Neurology 2001 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011

L’importance des comorbidités

Age stroke Activity Diabetes Lipids Resources Vit MI Alcohol toxics LDL-Chol Blood pressure depression Genetic Tabaco Dementia

L’augmentation de la survie et le poids des co-morbidités L’expression des co-morbidités chroniques s’accumulent avec l’augmentation de la survie globale des Pv. Vih • ATCD d’UDIV : 10 -30% Arango et al, 2004, Foley et al. 2008 • Consommation de drogues récréatives : 50% Bing et al, 2001 • Consommation lourde d’alcool : 20% Bing et al, 2001 • Pathologies psychiatriques : 40 -50% • Ethnie non caucasiene : 10 -40% • Co-infection hépatite C : 10 -30% • Troubles métaboliques : 25 -60% • Iatrogénicité antirétrovirale ? Bing et al, 2001, Heaton et al. 2011 Grant et al. 2008 Parsons et al. AIDS 2006, Hinkin et al. J Addict Dis 2008, Clifford et al. Neurology 2009 Becker et al, 2009, Valcour et al. 2006, Wright et al. 2010, Bauer et al. 2010 Schweinburg et al, 2005, Marra et al. 2009, Chang et al. J Neuroimmune Pharmacol 2008, Robertson et al. 2010

ARV Syndrome métabolique VIH ID Inflammation chronique Toxiques, drogues VHC Neuro dégénérescence / pop générale IO Dépression Médicaments psychotropes

ARV Syndrome métabolique VIH ID Inflammation chronique? Toxiques, drogues VHC Neuro dégénérescence / pop générale IO Dépression Médicaments psychotropes

Corbeau 2011

Autres mécanismes potentiellement impliqués • Vasculopathie (macro/micro angiopathie) – Démence vasculaire Engelhart 2004 • Associée à IL 6, CRP us – Gravité des évènements vasculaires Satar 2009 • Associée à IL 6, CRP, fibrinogène – Fd. R CV et TNC VIH Wright 2010 • Imputabilité Fd. R CV > Fd. R classiques de TNC VIH • Carence en vitamine D – // Infections, maladies auto-immunes – // troubles cognitifs Nimitphong 2011 Buell 2010

Quelle est la meilleure démarche diagnostique actuelle (dépistage et confirmation)? • Dépistage – Général ou ciblé? Quel endroit? Quelle faisabilité? – Quelle batterie de tests? – Quelle valeur prédictive? • VPP 75 -85% VPN 45 -55% • Se 78% Spé 70% • AUC ROC 74% Overton et al, CROI 2011 Cysique et al. HIV Med 2010 Ellis et al. J Neurovirol 2005 • Confirmation diagnostique ? Antinori et al, Neurology 2007 – Epreuves neuro-cognitives Ances et al, Neurology 2009, Lentz et al. Neurology 2009, – Imagerie : IRM, SRM, PET Andersen et al J Neuroinflam 2010 – LCR : albuminorachie, CV VIH, néoptérine, neurofilaments, IL 6, p-tau, dépots amyloïdes Letendre et al. CROI 2011, Yilmaz et al, JAIDS 2008, Krut et al. CROI 2011, Anderson et al. CROI 2011, Gisslen et al BMC Neurology 2009, Clifford et al. Neurology 2009

Rapport d’expert • National – « La nouvelle classification des TNC comporte 3 niveaux […] si l’incidence et la sévérité des TNC ont diminué, leur prévalence continue à augmenter du fait de l’allongement de la survie des patients et de l’efficacité insuffisante des ARV sur la neurotoxicité induite par la réplication virale » – Tests : 5 mots de Dubois et BREF (batterie rapide d’efficience frontale) • International – HIV dementia Scale (Simioni et al. AIDS 2009) – International HDS (Sacktor et al. AIDS 2005)

MIS • POIREAU • MERLAN • PLATANE • DAHLIA • SOURIS • VIOLET • FLUTE • PYJAMA

Test de l’horloge • Ceci est un cadran d’horloge Veuillez noter les chiffres des heures tout autour du cadran Puis mettez la gde et la pte aiguille pour que l’on puisse lire : 5 heures moins le quart

Actualités • Demander de citer 5 faits d’actualités sur les 15 derniers jours

Rappel des 4 mots du MIS • Pouvez-vous me dire quels étaient les 4 mots dans n’importe quel ordre

Mo. CA Attention – concentration – fonctions éxécutives – mémoire – langage – capacités visuo-constructives – capacités d’abstraction – calcul - orientation

Solutions antirétrovirales / CHARTER ARV INTI 1 (élevé) Abacavir Zidovudine INNTI Nevirapine IP f. Amprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r IE 0, 5 0 (bas) Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir Efavirenz Atazanavir Saquinavir/r Atazanavir/r Tipranavir/r Enfuvirtide Letendre et al. Arch neurol 2008

Solutions antirétrovirales / CHARTER ARV 1 (élevé) 4 (élevé) 0, 5 0 (bas) 3 2 Emtricitabine Didanosine Abacavir Lamivudine INTI Tenofovir Abacavir Stavudine Zidovudine Stavudine INTI Zidovudine Emtricitabine Zalcitabine Didanosine Efavirenz Delavirdine INNTI Nevirapine Efavirenz Etravirine INNTI Nevirapine IP Nelfinavir (fos)Amprenavir/ f. Amprenavir/r Atazanavir r Indinavir/r Lopinavir/r. Saquinavir/r Indinavir/r IP Atazanavir/r Lopinavir/r Tipranavir/r Darunavir/r IE IE II Maraviroc. Enfuvirtide 1 (bas) Tenofovir Saquinavir/r Tipranavir/r Enfuvirtide Letendre et al. Arch neurol 2008 Raltegravir Letendre et al. CROI 2010

CHARTER, les limites • La conception – – Le LCR n’est pas le SNC Avison et al. J Neurovirol 2005, Ivey et al. J Neurovirol La BHE théorique n’est pas la BHE infectée 2009 Ronaldson et al. Glia 2008 Transport actif BHE complexe : « B dans B » Le tropisme macrophagique, principe fondamental du « cheval de Troie » pour l’infection SNC / VIH, n’est pas pris en compte - Le co. R CCR 5 du Mo/Ma • • La réalisation - Le ratio en d. NTP du Mo/Ma + ANP Soulié et al JAIDS 2009, Melica et al. AIDS 2010, Garvey et al, CROI 2011 Aquaro et al. Antiviral research 2002 Rossi et al. JAC 2007 – La construction du score – L’échantillon • • - 43% de pts détectables - Des différences significatives entre les 2 groupes / CV VIH LCR et / CPE • L’interprétation – La validation du score en interne : CPE explique 12% des CV VIH dans le LCR Letendre et al. Arch neurol 2008 – La validation du score en externe : 50/50 Cysique et al. 2010

#481

#481

Solutions non médicamenteuses Ettenhofer et al. Neuriology 2010, Anand et al. AIDS Behav 2010 Ritchie et al. BMJ 2010

Conclusion • • • TNC VIH pas nouveau Question “sensible” Difficulté d’une évaluation précise Impact majeure des comorbidités Impact potentiel de l’inflammation persistante, du métabolique et du vasculaire Impact hypothétique des ARV eux-même Indication d’un dépistage discutée Conduite diagnostique necessitant une équipe multidisciplinaire Conduite thérapeutique reposant rarement sur CHARTER