Trombotik Mikroanjiyopati Sendromlar Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi MAHA ve

Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sendromları Dr. Mustafa ÇETİN

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Semptom ve Bulgular (Klasik pentad) 1. Trombositopeni 2. Coombs negatif Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) Trombositopeni Mikroanjiyopatik Hemoliz (MAHA) Mikrovasküler trombozun yol açtığı doku hasarı 3. Ateş ( ), 4. Nörolojik işlev bozukluğu ( ), 5. Doku Hasarı Tromboz Ateş Böbrek hastalığı ( ), Böbrek Beyin

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni • Damar içinde parçalanan kırmızı kan hücreleri periferik kan yaymasında parçalanmış kan hücreleri şistosit ve miğfer hücreleri ile karakterizedir. • Negatif Direk Coombs testi , artmış laktat dehidrogenaz (LDH), direk bilirübin artışı ve Haptoglobin düşüklüğü ile karakterize intravasküler hemoliz bulguları TİPİKTİR. • Parçalanmış eritrositler çoğu parankimal organların mikro damar sistemi etkilenmekte ve küçük arterioller ve kılcal damarlar da belirgin olmak üzere Trombotik organ hasarlarına yol açar

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Parçalanmış Eritrosit Fragmanları (Şistositler) tipiktir. • Tipiktir Ø Çok Sayıda Migfer Hücreleri (Oklar) Ø Ve Fragmente Eritrositler (Ok Ucu) Ø Azalmış Trombosit sayısı MAHA’lı hastaların Periferal Kan Yayması Trombosit Sayısı intravaskular trombozda kullanıma bağlı olarak sayısı düşen trombositler kemik iliğinden çevresel kana reaktif trombosit çıkışı (genç ve iri Platelet) ile karşılanmaya çalışılır. . Normal peripheral blood smear.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Atipik HUS Tipik HUS

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Trombotik mikroanjiopati Ø Sekonder Neden YOK (örn. , Kanser, sepsis, malign hipertansiyon) Ø Oligurik Böbrek Yetmezliği YOK

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur Ø İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. Ø ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal yada edinilmiş olabilir. Ø Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS 13 Normal Kan Akışı VWF A 1 alanları Adezyon Fibrinojen Trombosit ADAMTS 13 GPIb yuvarlanma Aktivasyon İşleme Düzenleme

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF, ADAMTS 13 ve TTP etkin ADAMTS 13 Normal VWF Multimerler Normal Hemostas Yetersiz ADAMTS 13 Ultralarge VWF Multimerler Mikrovaskuler Tromboz (TTP)

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur Ø İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. Ø ADAMTS 13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal yada edinilmiş olabilir. Ø Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar. Demografi Ø Görülme oranı > milyonda 4, Ø Özellikle genç erişkin kadınlarda görülür. Ø Plazma değişimiyle (ölüm oranı<% 20) ADAMTS 13 geni Sitogenetik lokasyonu 9 q 34

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğunun Nedeni ADAMTS-13 eksikliğidir. Etiyoloji Ø Konjenital TTP ( Upshaw-Schülman sendromu) Ø Edinsel TTP ◦ İdiopatik TTP (İdiopatik TTP: 3 -10/ 1 milyon/ yıl) ◦ Gebelik (1/25. 000 doğum) ◦ İlaçlar (kinin, tiklopidin, klopidogrel, mitomisin C, siklosporin. . ) ◦ Klopidogrel: 1. 2/ 27 milyon, Tiklopidin: 1/ 1600 -5000 ◦ Otoimmün hastalıklar (SLE, skleroderma, AFS) ◦ Malignitelerde: %5, , HIV: %0. 3 ◦ Allo kök hücre transplantasyonu (AKİT : %7. 9)

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Trombotik etkiler ØHemolitik anemi- trombositopeni ØNörolojik: bilinç kaybı, somnolens Ø Kardiyovasküler problemler ØCilt: purpura (Trombositopeniler yol açar) ØBöbrek: Renal yetmezlik Purpura

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Klinik Takip Ve Tedavi Ø Plazma Değişimi (Exchange) tedavisi acildir. Ø MAHA ve trombostopeni bulgusu şüpheli vakalarda kesin tanıyı beklemeden PE başlatmak için yeterli olmalıdır. • Bir Çalışmada: • % 80'i plazma değişimine ortalama 16 günde yanıt verir. (ortanca 3 -36 gün) • Yanıt verenlerin 40% ında 1 hafta içinde alevlenmeler görülür • Yanıt verenlerin 30% ında iki yıl içerisinde nüks görüldü. • Vakaların 20% si 5 hafta içinde öldü Rock et al, New Eng J Med 1991; 325: 393 -397

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) • Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı şikâyeti • Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl , retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Trombositopeni Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği İskemik organ hasarları, SSS, GİS, Kalp…. . • Tipik HÜS olgularının %95’den fazla 5 yaş altı çocuklarda izlenir. • HUS olgularının % 90’ı Tipik HUS’dür. (%10 Atipik) < 150. 000

Hemolitik Üremik Sendrom(Tipik HUS) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni HÜS temel TRIAD olarak 1. MAHA 2. Trombositopeni 3. Böbrek Patolojisi, İle karakterizedir.

Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) Ø Shiga toksini üreten E. coli'nin (STEC) yutulması Ø Başlangıçta genelde ağrılı kanlı ishaller. . Tanımla yıcı Tria d Ø Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Coombs negatif Ø Trombositopeni • <150. 000 U/mm 3 Ø Akut böbrek hasarı Verotoxin hem glomerul hemde RBC için toxic (mebran hasarı) Olup ABY ve MAHA ile sonuçlanır. Ø Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması PCR, kültür, seroloji

Atipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Atipik HUS ta temel patoloji kontrolsüz Kompleman aktivasyonu sonucudur HUS olgularının %10 Atipik HUS Aktivasyon İnhibisyon C 3 b Bb P C 4 BP P TM C 3 b MCP • Hastaların ≈70%Kompleman Regulasyon defekti • Kompleman aktivasyonunda en kritik basmak C 5 aktivasyonudur. • RBC’de kompleman aktivasyonu MAHA ve PLT ( ) yol açar • Hastaların >% 50 -90 son dönem böbrek yetmezliği gelişir • Hastaların % GIS semptomlar %40 , Kardiyak % 40 • Hastaların % 10 -40 SSS bulguları • Tedavi edilmez ise Oldukça Hayat tehdit eden patolojide Altın D B C 3 b Eculizumab Atipik HUS ta Heterozigot Mutasyonlar, Antikorlar I i. C 3 b H C 5 a, C 5 b-C 9 MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ H - α Stndart Tedavi ‘’ ……. İnhibitörü (Eculizimab) ‘dır

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) Etkili tedaviler: • Plazma değişimi – • Plazma infüzyonu; Özellikle Atipik HÜS • Eculizumab – anti-C 5 antikoru, a. HUS ve PNH için onaylanmış C 5 parçalanmasını engeller.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sekonder TMA Sendromları • İlaçlar - otoimmün (tiklopidin, kinin) • ilaçlar – toksik (kalsineurin inhibitörleri, gemsitabin, mitomisin C, bevacizumab) • Malign hipertansiyon, DIC, Vaskülit, Antifosfolipid antikor sendromu • Mekanik hemoliz - aortik veya mitral protezler • Hamilelik - preeklampsi / eklampsi, HELLP • Viral, bakteriyel, fungal enfeksiyonlar • Kanser, İyonize radyasyon, Kobalamin Defektleri, Doku nakli

Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Ş: 23 yaşında erkek, 1 haftadır halsizlik, ateş, karın ağrısı, İSHAL, bulantı, kusma, uyuşukluk M: Ateş 37. 6 ˚C, BP 184/133, Soluk, Hafif yer ve zaman oryantosyonu bozuk ? ? CBC: • Hgb 6. 5 • Trombositler: 10 bin. • 20 şistositler/HPF Diğer Lab: • Cr 3. 9 mg/d. L • LDH >1800 IU/L • Troponin 15 ng/m. L Ayırıcı tanı: • Trombotik trombositopenik purpura • Malign hipertansiyon • Atipik hemolitik üremik sendromu • Tipik hemolitik üremik sendrom (Shiga toksini ile ilişkili ) Teşhis: HÜS Klinik Seyir: Plazma değişimiyle tedavi edildi.

Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın) Ş: 42 yaşında kadın. 10 günlük ateş ve solunum güçlüğü. 3. gün ciddi plöretik göğüs ağrısı ve baş ağrısı, bulanık görme. B: Histerektomi, hipertansiyon, astım, günde 1/3 paket, bilgisayar programcısı M: Ateş 38 ˚C, P 118, R 22, BP 140/78, 110 kg, soluk Lab: Hgb 6. 5, wbc 11. 6, trombosit 10 K, retik% 5, LDH 1650, haptoglobin <7, Bili 1. 5 total / 0. 3 direkt, kreatinin 1. 0, PTT 27. 5, PT 13. 8, D-dimer 4. 95, fibrinojen 582, troponin 0. 4, Coombs negatif, proteinüri, mikrohematüri, granüler biçimler

Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ) 1. gün: Plazma değişimini (Yehovanın Şahidi) reddetti ve glukokortikoidler, eritropoietin ve rituksimab aldı. 3. gün: Hgb 4. 4, Wbc 15. 5, Plateletler 21 K, Bili 2. 1, LDH 4885. Kardiyopulmoner arrest geçirdi ve öldü. 6. gün: 2. gün örneği için gelen sonuçlar - ADAMTS 13 <% 4, Teşhis: ADAMTS 13 eksikliği ile edinilmiş TTP PY: Schistositler, polikromasia, çekirdekli kırmızı hücreler. Ölçek çubuğu = 50 mikrometre