TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin

TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia

Trombo: El enemigo en SCA, AMI y PCI Plaquetas Fibrina Globulo Rojo

Trombosis Stent TROMBOSIS: RIESGO INHERENTE N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

Trombosis Stent Ø 1991: Serryus et al, reportan 24% oclusión del stent, 21% < 14 dias (Wallstent) Ø 1993: Benestent – Stress: ERA STENT • Oclusión subaguda: 3. 7% Ø 1999: Stents → 84. 2% intervenciones coronarias percutáneas. Ø Lesión endotelial • Trombosis (1ª causa muerte post PCI) • Restenosis (Hiperplasia neointimal) RETO N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

Trombosis Stent INCIDENCIA Ø Depende procedimiento evaluado • Angioplastia / Aterectomia: 2. 0 – 13. 5% • > 2/3 en sala • Características del paciente • Comorbilidades de riesgo: DM, UA • Edad, mujer. • Angiográficas: Trombosis pre PCI (73%). • Momento histórico evaluado: plastia, BMS, DES, Asa + tienopiridina, Inh. Gp. IIb. IIIa… 20% → 5% → 3% → 1%

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS / PCI sindrome coronario Agudo Angina estable Dolor torácico con esfuerzo cambios ECG transitorios No elevación de biomarcadores Angina estable IAM Dolor nuevo creciente, severo o en reposo depresión ST elevación ST Onda Q Troponina-T+ CK/CKMB++ Ruptura Trombo Oclusión 2– 3. 5 mm Ateroma Ruptura causada por PCI

PCI es Inherentemente Trombogénica Generación Trombina Factor Tisular • Inhibidores indirectos – UFH – LMWH • Inhibidores Directos – Bivalirudina Activación plaquetaria • Aspirina • Tienopiridinas • Inh. Gp IIb. IIIa Moléculas de adhesión Lesión pared vascular • Inflamación

COAGULACIÓN Ø Factor Tisular • Factor iniciador mas importante. • Derivado de la pared del vaso lesionado. § Ha sido clonado y reproducido genéticamente. Ø Trombina • Factor regulador mas importante § Promueve la coagulación • Marcadores detectables: FPA, F 1. 2 • Estimula activación plaquetaria § FP-4 y heparina son blanco de Ig. G que liga el receptor Fc plaquetario promoviendo activación plaquetaria y producción FP-4

LA PLAQUETA Plaquetas en reposo Ø Célula pequeña, anucleada; función primaria: Hemostasis Ø 1. 5 trillones circulantes, vida pormedio 10 d. Ø Adhiere al endotelio vascular Plaquetas activadas Ø Sustancias activadoras: cambios en forma y membrana. Ø Al activarse secreta factores coagulación, vasocontrictores y factores de crecimiento. Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002; 22: 1381 -9

COAGULACIÓN Cascada Coagulación Vía Extrínseca Vía Intrínseca XIa VIIa TF X Plaquetas IXa VIIIa lípido Xa Va lípido HK XII PK XIa XI Colágeno Tx. A 2 ADP X GPIIb/IIIa Cambio conformacional II fibrinógeno IIa fibrina Agregación plaquetaria

COAGULACIÓN: VISIÓN CONTEMPORÁNEA Ø No tan sencillo Ø Superficie plaquetaria desempeña papel central • “Ensamblaje” factores coagulación. • Iniciador de generación de trombina. Ø Tres fases de coagulación: • • • I: Iniciación II: Amplificación III: Propagación. Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002; 22: 1381 -9

Formación del coágulo I: Iniciación IX VIIa - PCI - Ruptura de placa IXa II X Xa TF Endothelium TROMBINA • Lesión vascular expone Factor Tisular a la circulación el cual se acopla con Factor VIIa • Activación del Factor X y Factor IX • Generación pequeña concentración de trombina en la superficie plaquetaria.

Formación del coágulo II: Amplificación IX XI XIa VIIIa IXa Plaqueta Activated Inactiva Platelets TROMBINA V Va • Trombina activa plaquetas • Trombina estimula su propia producción: activa Factores V, VIII • Factores de coagulación se adhieren a la superficie plaquetaria activada (VIIIa, Va, IXa); tenasa = plaq. ligada IXa y VIIIa; protrombinasa = plaq. ligada Xa y Va.

Formación del coágulo III: Propagación Fibrinógeno TROMBINA Xa IXa X X Plaquetas Activas VIIIa II II FIBRINA Va • Complejos Tenasa y protrombinasa continúan la cascada en la superficie de plaqueta activada. • Conversión de protrombina a trombina. • Conversión of fibrinogeno a fibrina estabiliza coágulo. • Feedback positivo : trombina activa plaquetas y plaquetas activan generación trombina.

Activación plaquetaria vía PARs Posterior a la acción de Trombina sobre los PARs, estos se “plegan” en si mismos y disparan la activación plaquetaria – así el papel de trombina en la activación PAR es desenmascarar el ligando en superficie plaquetaria. Membrana plaquetaria Activación plaquetaria Cambios forma Secreción de gránulos (FP- 4) expresión Integrina (IIb/IIIa % otros)

ROL DE TROMBINA Ø Trombina es nexo clave entre la lesión tisular, la coagulación y la respuesta plaquetaria. ADP Agregación plaquetaria Activación Plaqueta Colágeno TXA 2 Trombina Fibrinógeno Cascada Factor Coag. Protrombina Tisular Plasma • Trombina es mediador crítico en la coagulación. • Genera múltiples respuestas plaquetarias. fibrina TROMBO

Otras acciones de Trombina • Plaquetas – Liberación ADP, Tromboxanos, Serotonina, quimioquinas, factores de crecimiento, activa receptor Gp IIb. IIIa, moviliza Selectina P a la superficie y Ligando CD 40. • Endotelio – Liberación de v. WF, Selectina P y quemoquinas → Plaquetas y GR a endotelio. – ↑ permeabilidad.

Sitios de Acción de Medicación Antitrombótica Factor Tisular Colágeno Aspirina Cascada plasmatica de la coag. ADP Tromboxano A 2 Protrombina LMWH Heparina AT AT Factor Xa Bivalirudina Hirudinas Argatroban Trombina Fibrinógeno Trombolíticos Ticlopidina Clopidogrel Activación plaquet. Agregación Plaq. Fibrina Trombos GPIIb/IIIa inhibidores

Inhibición plaquetaria “pluripotente” Serotonina Colágeno Epinefrina “Shear Stress” Aspirina Stent b-bloq. ADP Trombina Clopidogrel AA Bivalirudina Aspirina Tx. A 2 Baja actividad integrina GP IIb/IIIa Limitada agregación plaquetaria

PREDICTORES TROMBOSIS STENT COHORTE, OBSERV. PROSPECTIVO, 2. 229 PACIENTES, SES / PES, 9 MESES. “MUNDO REAL”. INCIDENCIA: 1. 3%, 9 (SES) y 20 (PES) p = 0. 09, 45% MORTALIDAD, > 70% IAM. Colombo et al, JAMA Mayo 4, 2005 – Vol 293, 117

TROMBOSIS AGUDA Ø Predictores • Técnicos § Subexpansión stent. § Disección no corregida § Hematoma intramural. § Fenómeno no reflujo. § Protrusion de placa (IVUS) § Trombo

TROMBOSIS AGUDA Uren et al, Eur Heart J 2002, 23: 124 - 132

TROMBOSIS TARDÍA Ø Factores de riesgo • Braquiterapia + stent: Restenosis. • Endotelización tardía del stent + disfunción endotelial. • Reclutamiento plaquetario + fibrina. • ↑ reactividad vascular + espasmo c. • Disección residual pos PCI. • Erosión tisular peri stent. Ajani et al, J of Interv Cardiol Vol 16, No 1, 2003

Trombosis tardía: Hipersensibilidad

Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia? Estudio de cohortes consecutivas, retrospectivo, 2002 – 2003, BMS = 506, SES = 1. 017, PES = 989, Incidencia: 1. 03% Conclusiones: • La incidencia de trombosis del stent (TS) es baja y acorde estudios previos • Importante asociación con morbi – mortalidad. • Pacientes con TS, presentan características de alto riesgo, independientes de tipo Stent. • Bifurcaciones, Bifurcaciones + IAM ( p = 0. 01 y 0. 001) Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45: 947 - 53

Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia? Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45: 947 - 53

Trombosis BM vs PES Metanalisis, 3. 817 ptes. 1. 995 PES, 1. 822 BMS, 1 año. Bhatt et al, JACC , Marzo 15, 2005: 941 -46

Trombosis SES vs PES Metanálisis, estudios SES vs PES Enero 2003 – Abril 2005, 3. 669 pacientes JAMA Agosto 17, 2005 – Vol 294, No. 7

Trombosis Stent CONSECUENCIAS ØTrombosis subaguda • Mortalidadad a corto plazo: 20 – 25% • IAM: 60 – 70% casos*. * Popma et al, Circulation. 2001; 103: 1967 - 1971

Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES) 2. 974 ptes. (2. 148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1. 27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. Feb, 2006: 113: 1108 - 1113

Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES) 2. 974 ptes. (2. 148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1. 27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. 2006: 113: 1108 - 1113

Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent ( DES) 2. 974 ptes. (2. 148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1. 27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circulation. 2006: 113: 1108 - 1113

Acciones: ↓ Incidencia trombosis stent Ø Bifurcación • Dilatación “Kissing Balloon”. Ø Búsqueda cuidadosa de factores técnicos predisponentes. Ø Uso indicado de terapia antiplaquetaria y / o antitrombínica. • • Asa + clopidogrel Inh. Gp IIb. IIIa UFH / LMWH Bivalirudina

Trombosis Stent Terapia en PCI durante los años 1970 -s 2000 -s 1990 -s Anti-Xa, Danaparoide, TFPI Antitrombínicos GPIIb/IIIa Tienopiridinas Tienopiridines Stent Alta dosis Heparina Baja dosis Heparina, LMWH Aspirina Stent

Trombosis Stent Anticogulación en PCI Ø Heparina (UFH) – – – NE: IC ACT 200 - 250 s con inhibidores GPIIb/IIIa, >250 s sin. Baja tasa de mortalidad, IAM, revascularización urgente o nueva PCI < 48 h. * Ajustada según peso: rápida decanulación y traslado*. Uso rutinario post PCI no complicada no está recomendado actualmente. NE: III En caso necesario (trombos / disección): SC* No infusión durante uso de Inh. Gp IIb. IIIa Ø LMWH – – – Bolo único (0. 5 mg/kg) Estudio STEEPLE Combinación con Inh. IIb. IIIa (dosis: 0. 50 mg/kg) Alterntiva a UFH en UA / IMNST → PCI Segura, eficaz, más rápida decanulación y alta hospitalaria. Alternativa a UFH en IMST → PCI NE: IIA – B NE: IIB – B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

Trombosis Stent Anticogulación en PCI ØInhibidores Directos Trombina (IDT) • Bivalirudina ha mostrado menor tasa de sangarado y mayor eficacia que UFH en angina post-IM → PCI (dosis: 0. 75 mg/kg bolo + 1. 75 mg/kg/hr durante PCI • HIT NE: IA • Alternativa a UFH + Abciximab en PCI bajo riesgo NE: IIA –B ØPrecaución • Sólo UFH puede revertirse totalmente. • LMWH y DTI pueden acumularse con falla renal. * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

Trombosis Stent Heparina: Activación plaquetaria No-inmune Inmune 10 - 30% 1 – 3% > 25% 100% 1 - 4 dias 5 - 14 dias Dismin. plaquetas Leve Variable Mediado GPIIb/IIIa Si No Mediado Anticuerpos No Si Riesgo trombosis Aumentado Alto Riesgo Hemorragia Aumentado Raro Trombocitopenia Activación Plaquetaria (est. ) Inicio de acción

Recomendaciones uso Heparina en PCI • Valor: ACT – 250 – 300 s Hemotec – 300 – 350 s Hemochron – 200 s if GP IIb/IIIa antagonist is used • Dosis bolo : – 70 – 100 IU/kg no GP IIb/IIIa – 50 – 70 IU/kg con GP IIb/IIIa – No se recomienda infusión post PCI

Complicaciones trombóticas en PCI con LMWH vs UFH Enoxaparin UFH (n = 2321) (n = 2364) Any unsuccessful PCI 3. 6 3. 4 Any threatened abrupt closure 1. 1 1. 0 Any abrupt closure 1. 3 1. 7 Emergency CABG 0. 3 JAMA: 2004. 292: 45 -54

Trombosis Stent Antiagregación plaquetaria en PCI ØAsa + Clopidogrel • • Carga: Clopidogrel y Asa Terapia post PCI NE: IA NE: IC § Asa 300 mg /d: 1, 3, 6 meses § Clopidogrel: 1, 3, 6 meses ØClopidogrel + Inh. Gp IIb. IIIA in PCI Ø Carga > 300 mg Ø Braquiterapia: tx indefinido NE: IB NE: IIA – C Ø Trombosis potencialmente catastrófica • < 50% inhibición agregación plaquetaria NE: IIB – C * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

Antiagregación plaquetaria en PCI From PCI to 30 days MI, urgent revascularization or CV death Placebo + ASA* N = 1345 Clopidogrel + ASA* N = 1313 RRR 6. 4% 4. 5% 30% 0. 03 8. 0% 3. 5% 6. 0% 1. 5% 25% 57% 0. 047 12. 6% 8. 8% 31% 0. 002 P value From PCI to follow-up MI or CV death STEMI (Q-wave MI) Overall Events: Before & After PCI MI or CV death Mehta et al for the CURE Investigators. Lancet. 2001; 358: 527 -533.

Trombosis Stent Inhibidores IIb. IIIa en PCI Ø Ptes UA / IMNST → PCI sin clopidogrel NE: IA Ø UA / IMNST → PCI con clopidogrel NE: IIA - B Ø IMST → PCI : Abciximab, otros NE: IIB – C Ø PCI electiva: (Abcx. Tirof. Eptif. ) NE: IIA - B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

Trombosis Stent Inhibidores IIb. IIIa en PCI Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

Trombosis subaguda en PCI + Abxicimab: CADILLAC IAM <12 horas, cualquier edad, choque cardiogénico (-), Lesiones elegibles para stent N = 2, 082 - 76 centros in N. A. , S. A. and Europa - 30 dias P=0. 01 P=0. 05 P=0. 03 Dangas et al AJC 2004

Trombosis Stent Terapia: Pros y Cons Muerte Infarto Rev. urgente Hemorragia Complicaciones isquémicas Sangrado

Fármacos Emergentes: Cilostazol (IP 3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes PCI + stent Han et al, Am H Journal Sept. 2005

Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3 Trombosis Stent 3. 012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina Lee et al, JACC Vol. 46, Nov 15 2005

Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3 Trombosis Stent 3. 012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina

Trombosis Stent CONCLUSIONES Ø Trombosis de stent: Complicación grave. Ø Alta tasa de mortalidad y morbilidad. Ø No diferencias significativas entre tipo de Stent. Ø Factores predisponentes: Prevencion? Ø Terapia antiplaquetaria: Fundamental Ø Antitrombóticos: inicial, luego (? )