Trombognesis Y Sndrome Metablico Lnea de Investigacin Trombognesis

Trombogénesis Y Síndrome Metabólico Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G Diciembre 2004

Introducción

Definir Grupo de Estudio Sugerencia de revisores Acuerdo reunión 7 Diciembre 2004: Población adulta, >20 Talca: 131. 000 C. Astaburuaga: 46. 000 Síndrome Metabólico: • Participación de las 4 líneas de investigación* • Evolución a diferentes ECV * Otros proyectos con recursos propios

(Parcial: Solo FRECV) * Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, MINSAL 2003

Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, Minsal 2003

Hiperinsulinismo e Insulinorresistencia Factores Genéticos Factores Ambientales: Dieta Sedentarismo Obesidad central Ac. grasos libres Trigliceridos Glucógenolisis Gluconeogénesis Glicemia Insulina

Síndrome Metabólico (SM) Criterios diagnósticos (3/5): (Base) Insulinorresistencia • Obesidad central (D. cintura: >88, >102) • Intolerancia a glucosa (Glicemia >110) • de Triglicéridos (>150) • HDL-C (< 40) • Presión arterial (>135/>80) (Consecuencia) Aterosclerosis También se puede presentar: • Coagulabilidad • LDL densas y pequeñas • Disfunción endotelial • Vasculopatía Trombosis

Tejido adiposo Obesidad central • Órgano endocrino • Moléculas (adipoquinas): • Leptina • Adiponectina • Resistina • TNFα, IL-1, IL-6 • PAI-1 • Regulan aspectos: • Metabólicos • Vasculares • Hemostasis • Inflamatorios, otros

Trombogénesis en el Síndrome Metabólico

Resumen: Hemostasia primaria Hemostasia secundaria Fibrinolisis

Hemostasia primaria

Sistema de la Coagulación Sistemas de regulación: • ATIII • Sist. PC • IVE • PZ • Anexina V Fragmento 1, 2 de la Protrombina Complejos Trombina. -ATIII Fibrinopéptidos Ay. B

Sistema de la Coagulación in vivo FT-

Fibrinógeno, Factor XIII y Fibrina

Sistema Fibrinolítico TAFI

• Familia Serpinas • Síntesis: Higado, Endotelio. Tejido adiposo • T 1/2 plasma: 6 min • Remoción hepática

Propiedades pro/antitrombóticas de las células endoteliales Protrombóticas Adhesión y agregación plaquetaria Trombina Factor activador de las plaquetas Fv. W Formación de trombina en su superficie Complejo IXa-VIII-X Formación y unión de Xa Producción de factor V Producción de factor tisular Inhibición de la fibrinolísis Inhibición del activador del plasminógeno (PAI-1, PAI-2) Antitrombóticas Actividad antiplaquetaria Producción de prostaciclina Óxido nítrico (NO) Actividad anticoagulante a) Sistema fibrinolítico Activadores del plasminógeno b) Anticoagulantes naturales Inhibidor de VE Sistema ATIII-Heparina Sistema PC-Trombomodulina Sistema PZ-ZPI

Tendencia a la trombosis

Hemostasia Hemorragia Hereditarias/Adquiridas Fact. de coagulación Trombosis Hereditarias/Adquiridas Factores plasmáticos Plaquetas Vasos sanguíneos Endotelio

Síndrome Metabólico (SM) Criterios diagnósticos (3/5): (Base) Insulinorresistencia • Obesidad central (D. cintura: >88, >102) • Intolerancia a glucosa (Glicemia >110) • de Triglicéridos (>150) • HDL-C (< 40) • Presión arterial (>135/>80) También se puede presentar: • Coagulabilidad • LDL densas-pequeñas • Disfunción endotelial • Vasculopatía (Consecuencia) Aterosclerosis Trombosis

Alteraciones que favorecen la Trombosis en el SM Estado protrombótico Aumento de PAI-1 …… Disfunción endotelial Desbalance Vasodilatadores / Vasoconstrictores (NO, ¿Prostaciclina? ) (Endotelina 1, angiotensina II, TXA 2) Expresión y liberación de Moléculas de adhesión celular (VCAM-1, E-Selectina, ICAM-1) Estado proinflamatorio Aumento de proteínas de fase aguda: PCR, Fibrinógeno (TNFα, IL-6)

Publicaciones relevantes, 2000 -2004 a) Estado protrombótico PAI-1 Principal inhibidor de t-PA y u-PA. Obesidad abdominal se relaciona con aumento de PAI-1 (Ag y funcional) PAI-1 se expresa en tejido adiposo. Tejido adiposo visceral vs subcutaneo: mayor producción de PAI-1. Síntesis de PAI-1 en adipositos humanos: Estimulada por: insulina, glucocorticoides, angiotensina II, algunos ácidos grasos y citoquinas (TNF α, TGFβ). Inhibida por: Catecolaminas. Reducción de PAI-1: Fármacos : Thiazolidinedionas, Metmorfina, Antagonistas de receptor AT(1). Reducción del IMC y circunferencia de cintura.

a) Estado protrombótico PAI-1 (cont) Serpina. Inhibe la activación del plasminógeno. …Frena la Fibrinolisis: en el plasma y tejidos. - Modificaciones genéticas en ratones: asociación con trombosis y aterosclerosis. - Participación en otros procesos independientes de fibrinolisis (? ) - Factor de riesgo de IAM (asociado con SM). - En SM el acelerado proceso aterotrombótico: - Alteraciones metabólicas - Estado inflamatorio específico que conduce a aumento de PAI-1 - Citoquinas proinflamatorias pueden tener un importante rol en la sobreexpresión de PAI-1, sobre todo en tejido adiposo. - Farmacoterapia: Inhibidores de PAI-1 - Nuevo campo de investigación - Podría revelar el verdadero rol de PAI-1 en aterosclerosis e insulinoresistencia

a) Estado protrombótico (cont. ) PAI-1 (cont) Citoquinas proinflamatorias, pueden tener importante rol en la sobreexpresión de PAI-1, especialmente en el tejido adiposo. Inhibidores de PAI-1? Ejercicio reduce nivel de PAI-1 en obesos. PAI-1: SM= 24. 2 U/m. L vs N=14. 6 U/m. L; P=0. 001 Programas de intervención para prevenir aterosclerosis y alteración de Fibrinolisis. Es probable que, además de aumento de PAI-1, otras alteraciones de la hemostasia justifiquen la ECV asociada a SM.

a) Estado protrombótico (cont. ) PAI-1 (polimorfismos) 5 SNPs: * Conocidas: -765 4 G/5 G y -844 A>G (en el promotor. * Nuevas : Ala 15 Thr, Val 17 Ile y Asn 195 Ile. Los polimorfismos de PAI-1 probablemente interactúen con otros factores de riesgo (hiperglicemia crónica, obesidad, etc. ) para inducir un más severo SM SNPs (single nucleotide insertion/deletion : 4 G/5 G) (región del promotor) Asociación entre SNP y nivel sérico de PAI-1

a) Estado protrombótico (cont) Plaquetas, FXIII, FVW, TAFI Dieta mediterránea reduce prevalencia de SM Incluyó estudios de Agregación plaquetaria SM estado de hipercoagulabilidad= Aumento : Reactividad de plaquetas, del Sistema de la Coagulación. Disminución: Sistema fibrinolítico Polimorfismo FXIII Val 34 Leu Aumento de concentración Concentración de subunidad B del FXIII se correlacionó con SM. Obesos (respecto a no obesos): niveles más altos de fibrinógeno, factor VII, FVW, PAI-1 Pérdida de peso: Disminución significativa de PAI-1 se relaciona con SM Fibrinógeno se relaciona con la cantidad de tejido adiposo. Leve aumento de TAFI en obesos m. RNA de TAFI (plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) - SI en higado - No en tejido adiposo ni células endoteliales Aumemto de TAFI en obesos no está independientemente asociado con SM

a) Estado protrombótico (cont) FT • Investigar FT soluble en obesidad clínica y SM. • Pre y post (14 meses) gastroplastía • Reducción significativa: FT sérico, FVII, Fragmento 1, 2 de PT. • Disminución de FT puede disminuir riesgo CV. • Micropartículas derivadas de células son importantes en Coagulación e Inflamación, …. Involucradas en aterosclerosis. • Origen de micropartículas estudiadas: LTh, granulocitos y plaquetas. • Correlación entre número de micropartículas-FT: IMC, glicemia, insulinemia, TNFα y HDL-C • In vitro micropartículas-FT generan pequeñas cantidades de trombina. • In vivo no se asocia con: fragmento 1, 2 de PT y complejos T-ATIII • Micropartículas-FT se asocia con compomentes del SM pero no con coagulación.

b) Disfunción endotelial Medición de s. E-selectin, s. ICAM-1 y s. VCAM-1 Aumento de s. E-Selectina No se encontró relación entre nivel de moléculas de adhesión solubles, y presencia y extensión de (p. AD) Aumento de s. E-Selectina Activación endotelial Participación en proceso de aterogénesis que caracteriza a SM (de diabetes) ICAM-1 juega rol importante en el reclutamiento de células del SI durante el desarrollo de la placa aterosclerótica y es un marcador de inflamación. Estudiaron correlación entre nivel de s. ICAM-1 y 17 fenotipos de SM. Encontraron correlación con varios fenotipos. Estudiar la prevalencia del SM e identificar otros hallazgos clínicos. WHO= 34. 1% National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII)= 17, 8% WHO o ATPIII: Altos niveles de: LDL oxidada, apolipoprotein B, urato, leptina, GOT, gamma-GT Fibrinogen, leucocitos, VHS, MAC solubles: E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 Bajos niveles de Apolipoprotein A SM: Más frecuente: 40 -79 años Alteraciones metabólicas y no metabólicas …. riesgo CV

s. VAM-1 y s. P-Selectina en pacientes hipertensos compensados (HC) y no compensados (HNC), y controles normotensos (N). s. VCAM-1 cut-off (promedio + 3 DS): 710. 9 ng/m. Ll s. E-Selectina cut-off (promedio + 3 DS): 89. 1 ng/m. L Palomo I. , Marín P. , Alarcón M. , Gubelin. G. , Villambre X. , Mora E. , Icaza G. Patients with essential hypertension present higher levels of s. E-selectin and s. VCAM-1 than normotensive volunteers. Clin Exp Hypertens. 2003 Nov; 25(8): 517 -23.

Correlaciones entre las presiones sistólica y diastólica, y los niveles de s. E-Selectina y s. VCAM-1.

c) Estado proinflamatorio ECV y aterosclerosis: componente microinflamatorio A menudo se presenta leve aumento de marcadores de inflamación. PCR, Fibrinógeno Proceso inflamatorio es complejo: Coagulación, Fibrinolisis, activación del Complemento, antioxidación, respuesta inmune y regulación hormonal (eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal). Variaciones genéticas pueden influir en la respuesta inflamatoria. Relación entre Inflamación, SM y aterosclerosis en compleja. PCR: marcada relación con ECV Obesidad visceral ejerce influencia sobre el estado inflamatorio. Fármacos que modifican aterosclerosis, en parte es por efecto sobre inflamación (ej. Estatinas)

Estudio con PIFRECV (2005) (Comisión) Temas a desarrollar (Comisión y encargados de líneas de investigación) • FONIS* • FONDECYT* • Servicio de Salud * 2005 Presentar proyectos

Después de estudio basal (PIFRECV) Demográficos Perfil lipídico Glicemia (Guardar DNA, suero, plasma) Fondecyt, Fonis, FNDR, S. Salud…. . • SM • Normales • ¿Estadios intermedios (alteraciones aisladas)? Estudiar en dichos grupos: - Factores procoagulantes (I, VII, …) - Anticoagulantes naturales - Estudios de Hemostasia primaria - PAI-1* - MAC solubles* - Micropartículas plaq, plaq-leuc, - Polimorfismos: FV Leiden, …. * Ensayos: m. RNA, Factores de transcripción. - Intervención (ejercicio, dieta, …. ) - Seguimiento (ECV)

Productos bioactivos (Programa de Investigación) ¿Disminución de PAI-1? ¿Otros efectos? Anticoagulante? Antiagregante plaquetario? Vino y anti-Trombogénesis (Centro tecnológico: CTVV) Efecto de diferentes cepas (tipos y conc. flavonoides) sobre: - La hemostasia - Oxidación de LDL, ….