Trombofilie v gravidit Zuzana Kudrnov Trombotick centrum a

Trombofilie v graviditě Zuzana Kudrnová Trombotické centrum a CHL VFN Prim. prof. MUDr. Jan Kvasnička, Dr. Sc.

Trombofilní stavy • Zvýšená dispozice k tvorbě trombů v cévním systému, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze. • Synonymum - hyperkoagulační stav podnět trombofilie trombus

Trombofilie • Vrozené – prevalence: 40 nemocných / 100 000 obyvatel • Získané • Autoimunitní choroby - SLE, antifosfolipidový sy. … • Malignity … • Chronické střevní záněty- ulcerózní kolitis • Hematologické choroby- polycytemia vera, primární trombocytemie, paroxysmální noční hemoglobinurie, TTP • Nefrotický syndrom • Srdeční nedostatečnost NYHA III a IV, závažné respirační onemocnění • Orální kontracepce, estrogenní substituce, kortikoterapie… • Gravidita, porod, šestinedělí • Obezita, kouření, věk nad 60 let, varixy DKK

Příčiny vrozených trombofilií • Zvýšení hladiny koagulačních faktorů ( zvýšení hladiny fibrinogenu, protrombinu, FVIII, FIX, FX ) • Dysfunkce nebo deficit některých koagulačních faktorů ( dysfibrinogenemie, nedostatek FXIII ) • Dysfunkce inhibitorů koagulace ( deficit ATIII, PC, PS, APCR ) • Porucha fibrinolytického systému ( zvýšení PAI-1, deficit t-PA, … ) • Metabolické poruchy ( Hyperhomocysteinemie, zvýšení lipoproteinu a )

Zvýšení hladiny protrombinu ( F II ) ( mutace protrombinu 20210 G/A ) • Bodová mutace v 3´konci genu protrombin (20210 G => A) porucha kontroly translace m. RNA zvýšená syntéza protrombinu • Koncentrace protrombinu v plazmě >130 % normy • Výskyt v naší populaci 1 -2%, u nemocných s ŽT 6% • Prevalence u gravidních s TEN 6 – 26% • Riziko vzniku ŽT zvyšuje 2 -3 x, riziko retrombózy až 6 x

Deficit antitrombinu ( AT III ) • Neutralizuje aktivitu trombinu, FXa, FIXa, FXIa • AD typ dědičnosti, homozygotní forma smrtelná • Výskyt u 0, 02% osob a u 1% pacientů s ŽT • Prevalence u těhotných s TEN 1 -19% • Riziko ŽT zvyšuje 10 x • Hladina < 50% je kritická z hlediska trombofilie • ŽT se vyvine u 55% osob s vrozeným deficitem • U 65% pacientů první manifestace ŽT mezi 10. - 35. rokem života • Získaný deficit: dysfunkce jater, nefrotický sy. , DIC, sepse, polytrauma…

Deficit proteinu C ( PC ) • Specificky degraduje FVa a FVIIIa • Výskyt u 0, 2 - 0, 4 % osob, u 3% osob s ŽT, riziko ŽT zvyšuje 10 x • Prevalence u těhotných s TEN 2 -14% • ŽT nejčastěji mezi 20. - 50. rokem života • Nejčastěji ŽT žil DK a v atypických lokalizacích • Tvorba v játrech závislá na vitaminu K !!! • Kumarinové nekrózy – možná komplikace terapie Warfarinem. PC je citlivější na nedostatek vitaminu K než protrombin!! Vždy zahájit warfarinizaci spolu s heparinem, či LMWH, který je nutno ponechat do dosažení INR 2.

Kumarinová nekróza

Rezistence na aktivovaný PC APC-R / mutace FV Leiden • Bodová mutace DNA na pozici 506 => záměna aminokyseliny argininu za glycin. • Výsledná bílkovina FVa je rezistentní vůči degradaci APC • Výskyt u 5 % osob a 20 -40 % pacientů s ŽT • Prevalence u gravidních s TEN - 20 -46% ( heterozygot ), 2 -4% ( homozygot) • Riziko ŽT zvyšuje 7 x, u homozygotů 80 x !!!! • Riziko rekurence 4 – 5 x • U heterozygotů vznikají ŽT většinou v kombinaci s dalším rizikovým faktorem, nebývají komplikovány PE.

Výskyt žilní trombózy u mužů s mutací FV v závislosti na věku z IKEM a Trombotického centra VFN Praha

Výskyt žilní trombózy u žen s mutací FV v závislosti na věku z IKEM a Trombotického centra VFN Praha

Hyperhomocysteinemie (HHc) • Homocystein ( norma 5 -15 mmol/l ) • indukuje expresi tkáňového faktoru (monocyty, MF) • zvyšuje produkci inhibitorů fibrinolýzy v endoteliích cév • zvyšuje FV • Dělení HHc: • Lehká 15 -30 mmol/l, střední 30 -100 mmol/l, těžká Hc > 100 mmol/l • Trombofilie v žilní i arteriálním řečišti • HHc => rizikový faktor pro aterosklerosu a její komplikace • Příčina HHc => mutace genu pro: • cystathion beta-syntetázu – nejčastější (90 -95%) příčina těžké HHc • metylen-tetra-hydro-folát reduktázu (MTHFR)

• MTHFR C 677 T – 37, 3% v populaci – homozygotní forma - výskyt 12, 4 % osob, riziko ŽT jen 1, 2 x • MTHFR A 1298 C – 38, 3% v populaci – homozygotní forma - výskyt 11, 8 % osob • MTHFR C 677 T + MTHFR A 1298 C – 16, 6% Sekundární hyperhomocysteinemie • Při deficitu vit. B 6, B 12, kyseliny listové • Při uremii • Poléková – metotrexát, antikonvulziva

Antifosfolipidový syndrom (APS) • Definován klinickými a laboratorními kriterii • Dg APS: min. 1 klinické + min. 1 laboratorní kriterium • Klinická kriteria • Trombózy: 1 a více venózních a/nebo arteriálních • Těhotenské komplikace: - 3 a více spont. abortů před 10. týdnem gravidity - 1 a více nevysvětlitelných SAB po 10. T. gravidity - 1 či více předčasných porodů spojených s preeklampsií či insuficiencí placenty

Antifosfolipidový syndrom (APS) • Laboratorní kriteria: – Průkaz antifosfolipidových protilátek ve dvou různých měření s odstupem 6 a více týdnů – Pozitivita lupus antikoagulans – Pozitivita protilátek proti b 2 -glykoproteinu-I ve dvou různých měření s odstupem 6 a více týdnů • Primární APS - bez dalšího onemocnění • Sekundární APS – např. při SLE, či jiném systémovém onemocnění, při infektu, lymfomu …

Prevalence dědičných trombofilií prevalence v % • Faktor V Leiden heterozygotní 5 • Faktor V Leiden homozygotní 0, 02 • Mutace F II- protrombin 2, 7 • Deficit proteinu C 0, 3 • Deficit proteinu S 0, 7 • Deficit antitrombinu III 0, 2 • Zvýšení hladiny FVIII 11 • Hyperhomocysteinemie 4, 8 • MTHFR (C 677 T nebo A 1298 C) 12 - 38 • Polymorfizmus genu pro PAI-1 4 G/4 G 30

Relativní riziko vzniku ŽT u trombofilií • • • Relativní riziko ŽT Faktor V Leiden heterozygotní 7 x Faktor V Leiden homozygotní 80 Mutace F II- protrombin 3 Deficit proteinu C 10 Deficit proteinu S 10 Deficit antitrombinu III 10 Zvýšení hladiny FVIII 6 Hyperhomocysteinemie 2, 5 - 4 MTHFR (C 677 T nebo A 1298 C) 1, 2 Polymorfizmus genu pro PAI-1 4 G/4 G 1, 14 • Orální kontraceptiva (14 -24 let, 25 - 44 let) 1 -2, 6 / 1 -2, 8 • Orální kontraceptiva + F V Leiden 30 x !!! • Gravidita 6 -10

Fyziologická hyperkoagulace v graviditě Způsobena těhotenskými hormony v 2. a 3. trimestru Zvýšení hladiny koagulačních faktorů ( o 20 - 200% ): • Fibrinogenu, F II, V, VIII, X, XIII a v. Wf Pokles antikoagulační a fibrinolytické aktivity: • Pokles hladiny Proteinu S • Vznik sekundárního sy. APC rezistence při zvýšení A 1 AT a aktivity protrombinu • Vzestup hladiny inhibitorů fibrinolýzy – PAI-1, PAI-2, TAFI

Hemostatické změny v graviditě Fyziologická Kompenzační hyperkoagulace mechanizmy

Kompenzační mechanismy těhotenské hyperkoagulace • Hemodiluce • Zvýšení koncentrace inhibitorů koagulace, např. TFPI • Placentární inhibitory koagulace např. Annexin V, alfa – makroglobulin … • Útlum nespecifické imunitní reakce - snížení exprese adhezivních molekul, např. E-selektin a ICAM-1 na povrchu endotelu

Trombofilie v šestinedělí Porod í n č a nz e p y Kom m z i han c e m á k c i log o i z ce Fy a l u g a o k r e p y h

Trombofilie v graviditě • U gravidních žen 6 až 10 x vyšší riziko tromboembolické příhody (TEN) než u netěhotných žen. • Riziko TEN - 1, 72 / 1000 porodů • Mortalita: 1 úmrtí na TEN / 100 000 porodů • PE nejčastější příčina úmrtí v těhotenství!

Trombofilie v graviditě • Hluboká žilní trombózy 79%, plicní embolie 21% • Po císařském řezu má 3% operovaných ŽT, ( po porodu vaginální cestou 0, 08 -1, 2% ). • Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií. • U gravidních, které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování.

Rizikové faktory TEN v graviditě • Trombóza ( zejména idiopatická ) v anamnéze • Trombofilie • Obezita • Pokročilý věk matky ( nad 35 let ) • Vícečetné těhotenství • Císařský řez • Imobilizace • Suprese laktace estrogeny • Žilní varixy

Trombofilie v graviditě zvyšuje • Riziko TEN • Riziko opakovaných potratů • Riziko vzniku preeklampsie • Riziko růstové retardace plodu • Riziko abrupce placenty

Guidelines pro antitrombotickou terapii dle „ 8 th. ACCP Conference On Antithrombotic and Thrombolytic Therapy“ CHEST, supplement, volume 133, No 6, June 2008 ( www. chestjournal. org ) www. thrombosis. cz

Obecná zásady antikoagulační terapie v graviditě dle doporučení 8. ACCP • K prevenci a léčbě TEN se u gravidních žen dává přednost LMWH ( Clexane, Fragmin, …) před UFH ( 2 C). • Warfarinizované ženy, které otěhotní nutno převést na LMWH nebo UFH nejpozději do konce 5. týdne G. • Warfarin prochází placentární barierou. Jeho podávání od 6 – 12. T a po 36. T je značně rizikové, nedoporučuje se. • U kojících žen je možno podávat jak Warfarin, LMWH, tak i UFH.

Dávkování LMWH • Při terapii LMWH se doporučuje monitorovat aktivitu anti Xa. Náběr na vyšetření se provádí 4 hodiny po aplikaci. • Profylaktické dávky LMWH, profylaktická hladina anti Xa: 0, 2 – 0, 4 U/ml např. : Clexane inj. 0, 4 s. c. / 24 h Fragmin inj. 2500 – 5000 j s. c. / 24 h • Intermediární dávky: Clexane 0, 4 s. c. nebo Fragmin 5000 j s. c. 2 x denně • Adjustované dávky LMWH, léčebná hladina anti Xa: 0, 5 – 1, 2 U/ml např. : Clexane l mg s. c. / kg / 12 h Fragmin 200 j s. c. / kg / 24 h • V případě nutnosti lze efekt LWMH z části neutralizovat podáním Protamin sulfátu !!!

Profylaxe žilní trombózy u gravidních pacientek s trombofílií bez TEN • U pacientek s trombofilií bez předchozí ŽTE, není doporučena rutinní farmakologická profylaxe před porodem. Je však doporučeno individuální zhodnocení rizika u každé pacientky (1 C). • Dále se doporučuje pravidelné sledování, dle potřeby zajištění LMWH nebo UFH plus zajištění po porodu (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe žilní trombózy v graviditě u pacientek bez TEN s deficitem AT • U pacientek s deficitem AT bez předchozí ŽTE, je doporučena rutinní farmakologická profylaxe před i po porodu. (2 C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě u pacientek bez trombofilie s anamnézou TEN • 1 x TEN spojené s transientními RF– sledování v průběhu gravidity, antikoagulační profylaxe po porodu (1 C) • Transientní RF jako těhotenství či užívání estrogenů - sledování nebo profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH + poporodní profylaxe (2 C). • 1 x idiopatická TEN bez antikoagul. terapie: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH nebo klinické sledování během gravidity plus profylaxe po porodu (1 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe v graviditě u pacientek s trombofilií a anamnézou TEN • 1 x TEN bez antikoagulační terapie: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH nebo klinické sledování + profylaxe po porodu (1 C). • Vysoce riziková trombofilie (deficit ATIII, APA, homozygotní mutace FV-Leiden, FII-protrombin, kombinace mutací) s 1 x TEN: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH plus profylaxe po porodu (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě u pacientek s anamnézou 2 a více ŽT nebo PE • Bez dlouhodobé antikoagulační terapie: profylaktické, střední nebo adjustované dávky LMWH/UFH + poporodní profylaxe antikoagulancii (2 C) • S dlouhodobou terapií: LMWH/UFH během gravidity v adjustovaných D, nebo 75% adjustované dávky LMWH, nebo střední dávky LMWH s převedením na dlouhodobou antikoagulační terapii po porodu (1 C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě s předchozí TEN • U všech těhotných s předchozí TEN jsou doporučeny kompresivní punčochy s graduovaným svěrem (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Riziko TEN po císařském řezu • U všech žen, u kterých bude proveden SC se doporučuje stanovení rizika TEN a navržení vhodné tromboprofylaxe (2 C). • U žen bez přídatných rizikových faktorů TEN, které podstoupí SC, se nedoporučuje jiná tromboprofylaxe než časná mobilizace (1 B). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Tromboprofylaxe po SC • Zvýšené riziko TEN po císařském řezu (min. 1 další RF kromě gravidity): profylaktické dávky LMWH, nebo UFH, nebo mechanická tromboprofylaxe (kompresivní punčochy, IPC) po dobu hospitalizace po porodu (2 C). • Velmi vysoké riziko TEN (četné RF): kombinace farmakologické profylaxe a použití kompresivních punčoch, nebo intermitentní pneumatické komprese (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe ŽT po císařském řezu • Pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500 -1000 j. i. v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty.

Extendovaná tromboprofylaxe po SC • U vybraných vysoce rizikových pacientek, u kterých přetrvávají rizikové faktory i po porodu se navrhuje prodloužená profylaxe (4 -6 týdnů po porodu) i po propuštění z nemocnice (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Léčba hluboké žilní trombózy v graviditě • Akutní HŽT: adjustovaná dávka LMWH 2 x denně s. c. nebo adjustovaná dávka UFH (i. v. bolus následovaný kontinuální infůzí s APTT v terapeutickém rozmezí, nebo s. c. terapie s APTT 6 hodin po vpichu v terapeutickém rozmezí) minimálně 5 dní (1 A). • Po iniciální terapii se doporučuje, aby pak terapie s LMWH nebo UFH pokračovala během celého těhotenství (1 B). • Přerušení léčby 24 hodin před plánovanou indukcí porodu (1 C). • Doporučuje se pokračovat v antikoagulační léčbě ještě minimálně 6 týdnů po porodu (celkem minimálně 6 měsíců antikoagulační léčby) (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Warfarin v těhotenství • U žen užívajících dlouhodobě VKA, které otěhotní, se doporučuje převod na UFH nebo LMWH (1 A). • U žen s mechanickou srdeční chlopní: – adjustované dávky LMWH 2 x denně, nebo UFH po dobu celého těhotenství, – nebo adjustované dávky LMWH 2 x denně nebo UFH do 13. týdne těhotenství, následně převedení na VKA a před porodem opět převedení na LMWH nebo UFH (1 C). • U těhotných žen s vysoce rizikovou mechanickou chlopní (spíše starší generace chlopní v mitrální pozici nebo pacientky s anamnézou ŽTE) se navrhuje použití spíše VKA, než heparin (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Řízení převodu z VKA na LMWH u žen, které otěhotní • U žen užívajících dlouhodobě VKA, které se pokoušejí otěhotnět a není kontraindikace k převedení na LMWH nebo UFH, se navrhuje provádět často těhotenské testy a převést na LMWH nebo UFH hned při potvrzení gravidity (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Riziko těhotenských komplikací u žen s hereditární trombofílií • Některé výsledky studií naznačují, že podávání LMWH může pozitivně ovlivnit těhotenství u žen s opakovanými aborty a hereditární trombofílií. • Podle 8. ACCP však nelze z dostupných studií doporučení vytvořit. CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Doporučení 8. ACCP u těhotenských komplikací • U opakovaných časných abortů je doporučen screening APLA (1 A) • U žen se závažnou nebo opakovanou preeklampsií nebo IUGR je doporučen screening APLA (2 C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Prevence těhotenských komplikací u žen s trombofilií • U žen s antifosfolipidovými protilátkami a s opakovanými časnými potraty (3 nebo více), nebo nevysvětleným pozdním potratem, které ale neprodělaly žilní, nebo arteriální trombózu, se navrhuje antepartálně podávání profylaktické, nebo střední dávky UFH, nebo profylaktické podávání LMWH + aspirin (1 B). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Preeklampsie (dle 6. ACCP) • Imunitními mechanismy (rce proti plodu? ) aktivace endotelu a trombocytů, vazospasmus, tvorba fibrinových depozit • Může vyústit v DIC • RF: Vrozené trombofilie, APA, HHcy, věk, hypertenze… • Profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1 x denně s. c. ( ACCP 2000)

Prevence opakované preeklampsie u žen bez trombofílie • U žen s předpokládaným vysokým rizikem preeklampsie doporučujeme nízké dávky aspirinu v průběhu těhotenství (1 B). • U žen s anamnézou preeklampsie není vhodné použití UFH, nebo LMWH jako prevence preeklampsie v následujím těhotenství (2 C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Děkuji za pozornost