TRIAL NASCET Elder Vicente Quispe Huaman MD MSc

TRIAL NASCET Elder Vicente Quispe Huamaní MD, MSc Medico Asistente del Servicio de Neurología Maestrando de Epidemiologia Clínica – UPCH Neuro-oncologia ALIADA www. tuneurologo. wordpress. com

“La ignorancia afirma o niega rotundamente; la ciencia duda" Voltaire (1694– 1778)

VOCABULARIO DE MEDICINA EN EL SIGLO XXI Cost-benefit RR OR NNH Time-to-event an alysis Intention-to-treat Sensitivity ARR Likelihood ratio RRR 95% CI P-value it f e n e us b rs e v Risk Meta-analysis s s e n e tiv c e f f E Cost-effective Efficacy DB-PC-RCT HR T N N Population attributable risk 3

NASCET • Endarterectomia introducida 1954 (prevención de embolia distal) subió dramáticamente hasta mediados de los 80, 1985: 107, 000, luego disminuyo 1989: 70, 000, en relación: – Control de factores de riesgo, antiagregación. – Falta de ensayos clínicos que hayan demostrado eficacia. • Meta: Determinar eficacia y seguridad de endarterectomia en el riesgo de infarto cerebral.

METODOLOGIA • 50 centros clínicos: USA-Canada. Criterios: – Menos de 6% de stroke o muerte dentro los 30 días de Qx, en las ultimas 50 endarterectomias, últimos 24 meses. • Pacientes enrrolados: 659. – Criterios de inclusión: • Menores de 80 años. • Stroke no discapacitante o AIT encefálico o retinal ipsilateral, 120 días antes de la asignación. • Estenosis carotidea 70 -99% (arteriografía), kappa = 0. 89. – Criterios de exclusión: • • Demencia o no poder dar su consentimiento informado. No visibilidad de ambas carotidas o ramas intracraneales. Lesión intracraneal severa. Disfunción hepática, renal, pulmonar, neoplasia con expectativa de vida < 5 años. Síntomas atribuidos: Displasia fibromuscular, aneurisma, neoplasias. Cardiopatía embolica. Endarterectomia ipsilateral previa. No control adecuado de HTA, DM, angina de pecho inestable, IMA 6 meses previos, endarerectomia contralateral 4 mese previos, cirugía mayor en 30 días previos.

METODOLOGIA • Randomizacion: Endarterectomia mas tratamiento medico VS tto medico. – Tratamiento medico: • Antiagregación: Aspirina. • Anti. HTA, hipolipemiantes, antidiabéticos. – Técnica quirúrgica: • A discreción del cirujano. • Seguimiento: – – – • Evaluación por cirujano al alta o 30 días. Neurólogo (Cegado): 1, 3, 6, 9 y 12 meses, luego cada 4 meses. TAC si había sospecha de algún evento. Dopler carotideo: Al mes de Qx y después de cada evento. Arteriografía: Después de cada evento. Eventos: – Muerte. – Infartos cerebrales. – *Eventos mayores: Déficit funcional que persistió mas de 90 días de producido el evento.

METODOLOGIA • • Mantel Hansen. Chi 2. Curvas de Kaplan-Meier. Falla de tratamiento o evento: – Infarto cerebral fatal o no fatal ipsilateral a la estenosis carotidea. • Análisis interino: – Enero 1990 (2 años después de la randomizacion del primer paciente). Y termino el 1 de Febrero de 1991, por la eficacia importancia de endarterectomia.

LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA (MBE) n Es la integración de la mejor evidencia lograda por la investigación, con la experiencia del clínico y los valores del paciente individual para la mejor atención de salud, reflejada en la correcta toma de decisiones.

LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA PERICIA MBE VALORES mejor atención de salud, y toma de decisiones correcta

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Las decisiones que deben tomarse para el cuidado individual del paciente debe basarse en el uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia disponible BMJ 1998, 316: 1151 -1153

LA MEJOR EVIDENCIA Es la información derivada de la investigación clínicamente relevante. n Metodológicamente impecable. n Usualmente viene de las investigaciones clínicas centradas en pacientes. n La MBE propugna que el soporte para cada una de las decisiones esté demostrado por un estudio (constituye la evidencia)

EL PROCESO DE LA MBE § § § Comienza con el paciente /Problema Reconocer la necesidades de información o conocimiento Saber como acceder a las fuentes de información Saber como evaluar la calidad de la información científica Saber aplicarla al paciente / problema Escenario clínico Pregunta Clínica Pregunta de Búsqueda Lectura crítica Aplicación al Paciente

COMO SE PRACTICA LA MBE Convertir el problema clínico en una pregunta que pueda ser respondida n Buscar la mejor evidencia en la literatura n Valoración crítica: Apreciación crítica de la evidencia, en lo concerniente a su Validez (cercanía a la verdad), Impacto (tamaño del efecto) y su Aplicabilidad (utilidad para nuestra práctica clínica usual) n Integración de la apreciación crítica, la pericia del médico y valores del paciente n

PREGUNTA CLINICA PICO 1. Paciente 2. Intervención 3. Comparación 4. Resultado Búsqueda bibliográfica

JERARQUIAS DE LA EVIDENCIA BAJA n n n n n Revisión sistemática / Meta-análisis de ensayos clínicos. Ensayos clínicos aleatorios y controlados Revisión sistemática de estudios observacionales. Estudios de Cohortes Estudios de casos y controles Estudios transversales Series de casos Reporte de casos Opinión experta, Estudios fisiológicos Observaciones no sistemáticas SE SG OS CALIDAD DE LA EVIDENCIA ALTA

Los Ensayos Clinicos Controlados y Aleatorizados y las Revisiones y las Sistemáticas apropiadas son el Patron de Oro para juzgar si un tratamiento induce mas Beneficio induce mas que Daño que Stuart Barton BMJ 2000: 321: 255 -6

Bases de datos bibliográficas universales

GUIAS DE LECTURA CRITICA JAMA- 1994

LECTURA CRITICA ¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO? ¿CUALES HAN SIDO LOS RESULTADOS? ¿ME RESULTARAN UTILES LOS RESULTADOS PARA ATENDER A MIS PACIENTES?

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos

EVALUACION DE LA VALIDEZ DE LOS RESULTADOS DE UN ENSAYO CLINICO

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos

PROCESOS DE LA ALEATORIZACION DECISIÓN DE INCLUIR AL SUJETO EN EL ESTUDIO Generacion de una secuencia aleatoria impredecible para el investigador y para el paciente

BENEFICIOS DE LA ALEATORIZACION n n Elimina sesgos en la asignación de los tratamientos. Asegura grupos similares en relación a factores pronósticos conocidos y desconocidos Evita sesgos de selección (No existe influencia por parte del propio sujeto o el investigador) Facilita el enmascaramiento de la identidad de los tratamientos por los investigadores, participantes y asesores.

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Se han asignado de manera aleatoria los tratamientos? . La aleatorización fue secuenciacomputarizada. OK

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO seguimiento Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Se ha realizado un control evolutivo completo? . Seguimiento promedio: 18 meses. Perdidos en el grupo de intervención: 0 Perdidos en el grupo control: 0 OK

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos OK

SEGUIMIENTO Perdidos n Retirados n Abandonos n Los pacientes perdidos en el seguimiento tienen pronósticos diferentes en comparación a aquellos que permanecen en el estudio. Estos pacientes pueden presentar resultados adversos, curaron o tuvieron buena evolución

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento OK Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos OK

¿COMO SE INCORPORAN EN EL ANALISIS DE LOS RESULTADOS LOS ABANDONOS, RETIRADOS, PERDIDOS?

ANALISIS 98% sobrevivieron. n 21 pacientes del grupo control (331) pasaron a endarterectomia: n 10 AIT. n 6 Infarto cerebral. n 2 rehusaron asignación n 3 otros. n 1 paciente del grupo de intervención (328) rehuso el tto. n

ANALISIS n ANALISIS POR INTENCION A TRATAR.

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento OK Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos OK

ENMASCARAMIENTO n n Pacientes NO Investigadores n Cirujano NO n n Evaluadores del resultado SI Estadístico SI

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Se ha mantenido un diseño “Ciego” respecto al tratamiento aplicado, en cuanto a los pacientes, los clínicos y el personal del estudio? . ENSAYO CLINICO SIMPLE CIEGO SI

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento OK Intervencion Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos ENMASCARAMIENTO SI OK

CARACTERISTICAS DE LOS GRUPOS AL INICIO DEL ESTUDIO Los grupos de tratamiento y de control deben ser similares respecto a todos los factores de interés excepto uno, la Intervención

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo? . LOS GRUPOS FUERON SIMILARES AL INICIO DEL ESTUDIO OK

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento OK Intervencion Aleatorización OK Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos ENMASCARAMIENTO NO OK

Intervención Aleatorización Asignación enmascarada Resultado Pacientes y investigadores ciegos Evaluación ciega CO-INTERVENCIONES Resultado Control Retirados Perdidos Abandonos

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Aparte de la intervención experimental ¿Se ha tratado a los grupos de la misma forma? SI

DIMENSIONES DE CALIDAD EN UN ENSAYO CLINICO OK seguimiento OK Intervencion Aleatorización OK Asignación enmascarada Resultado CO-INTERVENCIONES Pacientes y investigadores ciegos Resultado Control Retirados OK Perdidos Abandonos ENMASCARAMIENTO Evaluación ciega NO OK

Estándares Metodológicos Aleatorización √ Seguimientos completos √ Impacto de los perdidos y abandonos en los resultados √ Enmascaramiento √ Grupos basales comparables √ Cointervenciones √ EL RIESGO DE SESGOS ES BAJO

RIESGOS DE SESGOS Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5. 1. 0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from: www. cochrane-hand

VALIDEZ DEL ESTUDIO ¿El efecto observado es debido a las intervenciones que han recibido el grupo intervención y el grupo control y no a otros factores que puedan haber conducido a una falsa conclusión ? NO SI Aplicación de los resultados del Ensayo Clínico Desechar la Aplicación de la Intervención Validez Externa Cumple con los estándares metodológicos El riesgo de Sesgos es Bajo Validez Interna El paciente va a tener un beneficio neto de la intervención

¿ CUALES HAN SIDO LOS RESULTADOS ?

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Cuál es la magnitud del efecto del tratamiento? LA MEDIDA DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO SON VARIABLES CATEGORICAS Y SE MIDEN CON RR Y RRA.

PERIOPERATIVO (30 D) n INTERVENCION (328), 18 eventos(5. 5%): n n n 12 eventos menores. 5 eventos mayores. 1 fatal. * 1 muerte súbita después de Qx (19 5. 8%). * Eventos mayores (5 2. 1%) * Muerte (2 0. 6%) n CONTROL (331), 11 eventos(3. 3%): n n n 8 eventos menores. 2 eventos mayores. 1 fatal. * Eventos mayores (2 0. 9%) * Fatal (1 0. 3%)

ANALISIS EN EL MEJOR Y PEOR ESCENARIO PARA EVENTOS PERIOPERATIVO EVENTOS NO EVENTOS ENDARTERECTOMIA 19 309 (5. 8%)328 MEDICO 11 320 (3. 3%)331 RR: 1. 75 RRA: 2. 5 NNH: 40

EVENTOS n INTERVENCION (328), 26 eventos(9%) n CONTROL (331), 61 eventos(26%)

ANALISIS EN EL MEJOR Y PEOR ESCENARIO PARA EVENTOS NO EVENTOS ENDARTERECTOMIA 26 302 (9%)328 MEDICO 61 270 (26%)331 RR: 0. 34 RRA: 0. 17 RRR: 65% NNT: 6 REDUCCION DEL RIESGO ABSOLUTO EN UN 17%

ANALISIS

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Cuál ha sido la precisión de la estimación del efecto del tratamiento? SE EVALUA EL INTERVALO DE CONFIANZA DEL RESULTADO DE LA MEDIDAD DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO OK

¿SON UTILES LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO PARA LA ASISTENCIA DE MIS PACIENTES? .

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿Pueden aplicarse los resultados a la asistencia de mi paciente? SI Estos resultados es aplicable a mis paciente. El pacientes es eligible para participar en el estudio

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. ¿ Se han tenido en consideración todos los posibles resultados clínicamente importantes ? SI Resultados importantes: Reducción de la Mortalidad Reducción recurrencia de infarto cerebral Reducción recurrencia de AIT

RESULTADO CLINICAMENTE IMPORTANTE PARA EL PACIENTE Aporta un beneficio importante para el paciente n Por ejemplo: n Mejorar sobrevida n Mejorar Calidad de vida n Reducir el riesgo de muerte n Menor morbilidad n Evitar la discapacidad

North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators BENEFICIAL EFFECT OF CAROTID ENDARTERECTOMY IN SYMPTOMATIC PATIENT WITH HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS. N Engl J Med. 1991 Aug 15; 7 (325): 445 -453. Compensan los probables beneficios del tratamiento los posibles efectos nocivos y costes del mismo? SI

NUMERO NECESARIO A TRATAR (NNT) n RECURRENCIA DE EVENTO: 6

¿ SE VA BENEFICIAR NUESTRO PACIENTE DE LA ENDARTERECTOMIA?

CALIDAD DE LA EVIDENCIA n Ensayos Clínicos y Revisiones Sistemáticas: n ALTA n Estudios observacionales: n BAJA n Otros Estudios: n MUY BAJA

FUERZA DE LA RECOMENDACION BENEFICIO NETO MAS BENEFICIOS QUE DAÑOS INCIERTO NINGUN BENEFICIO NETO

GRACIAS