Trial clinici in oncologia Corrado Magnani Checklist Protocollo

Trial clinici in oncologia Corrado Magnani

Check-list • • • • • Protocollo Definizione degli obiettivi – Chiarezza – Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche – Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla Revisione etica Consenso informato Definizione della popolazione in studio Criteri di ammissione / esclusione Randomizzazione (nei dettagli) Somministrazione trattamento Criteri di valutazione degli effetti Schede di raccolta dati Calcolo della potenza statistica Conduzione dello studio in cieco – Placebo (solo paziente in cieco) – Somministrazione in cieco – Valutazione effetti in cieco Criteri interruzione predefiniti Criteri di uscita dallo studio predefiniti Follow-up a lungo termine (se appropriato) Analisi dati – Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione – Analisi ‘intention to treat’ – Uso di metodi statistici appropriati, verifica delle assunzioni per i test parametrici – Correzione per i test multipli Congruità delle conclusioni con i risultati Divulgazione risultati

Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da: • Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19: 4097 -4106. • The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensine converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981 -2997.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato • esperimento condotto per misurare l’efficacia di un trattamento terapeutico. • Spesso indicato come Randomized Clinical Trial o Trial Clinico Randomizzato.

Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato • Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un farmaco o di un trattamento.

• Studi di famacocinetica • Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari) • Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi) • Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con tratt. alternativi • Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi) • Meta-analisi

• Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione del trattamento, – indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidità, mortalità…. ) – auspicabili (buona qualità di vita, inserimento sociale, fertilità. . )

• Gli studi di fase III sono necessariamente studi comparativi • Gli studi di fase II e IV possono essere sia comparativi sia non-comparativi (uso di serie storiche, confronti interni) • Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di farmaco diversi.

Come si costruisce un C. T. • Definizione del problema e dei risultati attesi. • Aspetti etici • Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti • Multicentrico vs. unicentrico – Potenza dello studio – Tempo previsto per il risultato – Complessità e costi

Come si costruisce un C. T. • Procedure di assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti • Valutazione della risposta a livello individuale • Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) • Disponibilità dei dati per metanalisi, follow-up

Definizione del problema e dei risultati attesi. • Il quesito non è di competenza dello statistico ma del clinico cui lo statistico fornisce la metodologia necessaria e (quando opportuno) uno stimolo critico. • Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.

Definizione del problema e dei risultati attesi. • Es. 1: la somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei paz. già sottoposti ad intervento chirurgico? • Es. 2 il diverso schema di trattamento con un chemioterapico ne migliora l’efficacia?

Definizione del problema e dei risultati attesi. • Es. 3: la riduzione del trattamento radioterapico non pregiudica la sopravvivenza? • Es. 4: tra due farmaci si rilevano differenze di effetto o di tossicità?

Studio ALLHAT

Aspetti etici • Requisiti: – incertezza tra diverse soluzioni equivalenti – sufficiente conoscenza dei farmaci – qualità dello studio • Revisione scientifica • Comitati etici • Consenso informato

Selezione dei pazienti Riduzione della variabilità nella risposta (quindi pazienti molto omogenei) vs. Possibilità di generalizzare il risultato (quindi un campione di tutti i possibili pazienti)

Selezione dei pazienti La risposta più frequente è la riduzione della variabilità, conseguente miglioramento dell’efficacia dell’esperimento. Inoltre: caratteristiche tali da far prevedere una buona tolleranza ai farmaci e disponibilità a partecipare all’intero studio.

Selezione dei pazienti Altri fattori da considerare: analisi stratificate per caratteristiche o fattori prognostici maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente in pazienti con caratteristiche diverse maggiore utilità dell’informazione prodotta perché spesso i pz. reali non sono così omogenei

Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097 -4106) Domanda: la somministrazione per os di un composto che a livello cellulare rilascia 5 -FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5 FU endovenosa?

Potenza dello studio • Ipotesi nulla • errore di I° e di II° tipo

Potenza dello studio • Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata in modo da poter essere esclusa, spesso opposta all’ipotesi che desideriamo dimostrare • es. Ho: non vi sono differenze nella sopravvivenza tra i pazienti trattati con A e con B

Potenza dello studio • errore di I° tipo: probabilità di escludere l’ipotesi nulla quando è vera • errore di 2° tipo: probabilità di non escludere l’ipotesi nulla quando è falsa

• La potenza dello studio si calcola in base a: – numero soggetti – entità ipotizzata dell’effetto o margine di equivalenza – errori di 1° e 2° tipo

• Nell’esempio (Van Cutsem): • err. I° tipo 0. 025 • err. II° tipo 0. 20 (potenza = 0. 80) • margine equivalenza 10% con risposta attesa 20% • -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di trattamento)

Selezione dei pazienti • Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio • Allocazione casuale del trattamento • Considerazione delle altre variabili di interesse (stratificazione)

Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio elenco dei pazienti affetti dalla malattia – in ciascuno dei centri – informazioni essenziali – indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con motivi)

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) (anche detto Randomizzazione) • Busta chiusa • ‘Call centre’ • Blocchi randomizzati

Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) Non dipende dal ricercatore Non dipende dal paziente Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se non considerate esplicitamente. Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto

Busta chiusa - ‘Call centre’ Per ogni nuovo paziente si estrae una busta (alternativa: si prende la busta con il numero progressivo corrispondente). Nella busta è indicato il trattamento. Il ‘call centre’ funziona in modo analogo ma consente un controllo migliore dell’andamento dei C. T. multicentrici.

Blocchi randomizzati Buste del primo blocco (es. ) A A B B = 3 A, 3 B Buste del secondo blocco (es. ) B A B B A A = 3 A, 3 B ecc.

Blocchi randomizzati La randomizzazione è condotta per blocchi, in modo che in ciascun blocco il numero di pazienti assegnato a ciascun trattamento sia costante. Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!

• Nell’esempio (Studio multicentrico) • call centre telefonico automatico • blocchi randomizzati di 6 pz. • Le modalità di registrazione dei pazienti eleggibili non sono ben precisate

Verifica del buon esito della randomizzazione

• Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA 2000 • registrazione su data base comune via internet • contestuale randomizzazione

Criteri di ‘uscita’ • Lo statistico è subordinato al clinico • Regole nel protocollo – tossicità – non compliance • Analisi secondo trattamento effettivo o trattamento assegnato? • Registrazione pignola degli scostamenti dal protocollo per ciascun paziente

Uscita dal protocollo nell’esempio

Terapia effettivamente somministrata nell’esempio

Es. con dati fittizi

Trattamento reale oppure Trattamento programmato ?

End-point • Riduzione lesione • Remissione • Riduzione sintomi • Sopravvivenza • Durata dell’intervallo libero da malattia • Effetti indesiderati del farmaco

Effetti indesiderati del farmaco

Valutazione della risposta a livello individuale • Cieco • Doppio cieco • Placebo

Valutazione dell’end-point • Valutazione in cieco • Metodi obiettivi • Confronto tra revisori (test K o coefficiente correlazione intra-classi) • Sopravvivenza da dati anagrafici

Frequenza di risposta al trattamento

Frequenza di risposta al trattamento confronto tra osservatori

Frequenza di risposta al trattamento

Schede raccolta dati • Regole generali di preparazione di un questionario (leggibilità, qualità di stampa, istruzioni chiare) • Test • Revisione esterna

Metodi di analisi • Analisi sopravvivenza • Analisi per dati quantitativi • Analisi per dati categorici • • Analisi univariate Analisi stratificate Analisi multivariate Metodi non-parametrici

Metodi di analisi • E’ opportuno che le linee generali dell’analisi siano già definite nel protocollo dello studio.

Analisi sopravvivenza • Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due eventi: – evento iniziale (diagnosi, inizio terapia) – evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia) – l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nello studio; – l’evento finale può non verificarsi (osservazioni troncate - censored)

Analisi sopravvivenza • Metodi di analisi: – analisi non parametriche (prod. Lim. Estim o ‘di Kaplan Meier’) – analisi con modelli parametrici (esponenziale, Weibull, altri) – Analisi multivariate con modelli di Cox Metodi come il calcolo della durata media sono scorretti!!

Time To Progression.

Analisi sopravvivenza • Esempio: CT per la valutazione della chemioterapia adiuvante in pz. di tumore polmonare sottoposti ad intervento chirurgico.

Specificità dell’oncologia • • Gravità Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi Interesse per gli effetti a lungo termine Possibilità di valutazione obiettiva dei risultati • Analisi sopravvivenza

Metaanalisi • il principio è che studi diversi forniscano differenze nel risultato solo a causa della variazione casuale • pertanto • tali studi possono essere riuniti con aumento della precisione

Metaanalisi • Obiettivo • Metodi statistici • Dati -> rassegna esaustiva • Rassegne disponibili (es. Cochrane)

Bibliografia • Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1 -39. • Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies, Wiley, 1995. • Friedman LM, Furberg CD, De. Mets DL Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998 • Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997

Check-list • • • • • Protocollo Definizione degli obiettivi – Chiarezza – Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche – Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla Revisione etica Consenso informato Definizione della popolazione in studio Criteri di ammissione / esclusione Randomizzazione (nei dettagli) Somministrazione trattamento Criteri di valutazione degli effetti Schede di raccolta dati Calcolo della potenza statistica Conduzione dello studio in cieco – Placebo (solo paziente in cieco) – Somministrazione in cieco – Valutazione effetti in cieco Criteri interruzione predefiniti Criteri di uscita dallo studio predefiniti Follow-up a lungo termine (se appropriato) Analisi dati – Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione – Analisi ‘intention to treat’ – Uso di metodi statistici appropriati, verifica delle assunzioni per i test parametrici – Correzione per i test multipli Congruità delle conclusioni con i risultati Divulgazione risultati