Trattamento precoce della Malattia di Parkinson Quando cominciare

Trattamento precoce della Malattia di Parkinson: • Quando cominciare • Con che cosa cominciare • Perché

Mutazioni geniche / ambiente Terapie neuroristorative Correggono tutte o parte delle alterazioni associate con la patogenesi della malattia e recuperano temporaneamente una “normale” attività neuronale Terapie neuroprotettive Proteggono i neuroni dalla morte cellulare indotta da anormalità biochimiche associate con la patogenesi della malattia Anomalie biochimiche: Disfunzione mitocondriale, Stress ossidativo, Aggregazione proteica Danno neuronale Morte neuronale

Co-enzima Q 10 nella MP iniziale Schults et al. Arch Neurol, 2002; 59: 1541– 1550

Selegilina, Vitamina E e Parkinson DATATOP NEJM, 1993

Valori medi di UPDRS totale dal basale alla visita finale (n=371) Rasagiline 1 mg 1. 90 (95% CI 0. 59, 3. 21) Rasagiline 2 mg 1. 66 (95% CI 0. 36, 2. 96) Delay-2 mg 3. 75 (95% CI 2. 49, 5. 00) Delay-2 mg vs Rasagiline 1 mg Delay-2 mg vs Rasagiline 2 mg PSG, Arch Neurol, 2004; 61: 561 p=0. 0508 p=0. 0134

New Therapeutic Approaches • Glial Cell-line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) – Shown to aid degenerating neurons – However, there is very little evidence to support it’s widespread use • Adenosine Antagonists – Colocalized with striatal dopamine (D 2) receptors – Studies show that they often reverse motor defects from Parkinson’s

Novel Approaches • N-methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists – Shown to reduce motor complications from LDOPA therapy – Amantadine (Symmetrel): http: //en. wikipedia. org/wiki/Amantadine

% Cambiamento nel putamen della captazione di -CIT e FDopa per trattamento

Pramipexolo Putativo effetto neuroprotettivo • Pramipexolo protegge contro la tossicità indotta da Rotenone (Shapira AHV. AAN, 2002) – Questo studio dimostra un’azione protettiva contro un inibitore specifico del complesso I mitocondriale e un agente che induce un quadro clinico Parkinsonsimile. • Pramipexolo protegge contro il danno dopaminergico indotto da MPTP nella scimmia (Jenner P. AAN, 2002) – Pramipexolo riduce la morte cellulare da MPTP/MPP+ in vitro e in vivo.

Studi di neuroprotezione Misura di outcome e risultati Selegiline Time to levodopa Confounded Selegiline Time to wearing off Confounded Lazabemide Time to levodopa Confounded Riluzole Time to levodopa Negative Co-enzyme Q 10 UPDRS (Positive) Immunophilin Time to levodopa Negative Pramipexole SPECT scan (Positive) Ropinirole PET scan (Positive) TCH 346 Time to levodopa Negative Rasagiline UPDRS (wash in) (Positive) Jun Kinase inhibitor Time to levodopa Negative Remacemide In progress Time to levodopa

Ipotesi di lavoro Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riduce il rischio di complicazioni motorie Produce benefici clinici simili alla levodopa Ha un profilo di tollerabilità accettabile

Vantaggi dei dopamino agonisti (1) • Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post -sinaptici • Non necessitano di ulteriori conversioni metaboliche (ridotto stress ossidativo) • Nessuna competizione nel trasporto con gli aminoacidi della dieta nel tratto gastrointestinale ed a livello della barriera ematoencefalica • Maggiore emivita della levodopa

Vantaggi dei dopamino agonisti (2) • Ritardano / riducono fluttuazioni motorie e discinesie associate con trattamento a lungo termine con levodopa • Hanno proprietà neuroprotettive in vitro e in vivo • Possono modificare la progressione della malattia (anche se mancano dimostrazioni definitive) • Consentono di ridurre le dosi medie di levodopa

Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il rischio di complicazioni motorie Studio Durata Dose media Levodopa Complicazione motoria Frequenza L-Dopa vs ropinirolo 5 anni ROP: 427 mg L-DOPA: 753 mg Discinesie L-DOPA: 45% ROP: 20% 5 anni CAB: 431 mg L-DOPA: 784 mg Discinesie L-DOPA: 34% CAB: 14% 4 anni PPX: 434 mg L-DOPA: 702 mg Discinesie L-DOPA: 54% PPX: 25% Rascol, 2000 L-Dopa vs cabergolina Bracco, 2004 L-Dopa vs pramipexolo PSG, 2004

CALM-PD: probabilità cumulativa (dati a 4 anni) Arch of Neurol, 2004

Dopamino agonisti Complicazioni motorie