Trattamento delle infezioni cute e tessuti molli nella

Trattamento delle infezioni cute e tessuti molli nella prospettiva dell’Antibiotic Stewardship Massimo Fantoni Cluster 6 – 20. 6. 2019

• SSTI sono una flogosi invasiva ad etiologia batterica della cute e del sottocutaneo • La gravità della malattia è influenzata da: • • • Coinvolgimento anatomico (più profonda=più grave) Agente etiologico Condizioni di base del paziente (co-morbidità)

Un approccio pratico alla classificazione delle SSTI è quello proposto da Eron et al. nel 2003

Classificazione di Eron • Classe 1 – pazienti apiretici e in buone condizioni, nessun segno di tossicità sistemica, nessuna co-morbidità incontrollata • Classe 2 – pazienti febbrili e/o con segni sistemici , senza co-morbidità instabili, o con una o più che possono complicare o ritardare la guarigione • Classe 3 – pazienti gravi, con aspetto «tossiemico» (tachicardia, tachipnea, ipotensione, alterazioni stato mentale), oppure con una co-morbidità instabile • Classe 4 – pazienti con sepsi o con SSTI minacciosa per la vita

Il criterio della classificazione di Di. Nubile è misto: anatomico, patogenetico, epidemiologico e per gravità

Classificazione di Di. Nubile • Gruppo 1 – Infezioni non complicate: impetigine, erisipela, cellulite, follicolite, foruncolosi • Gruppo 2 • Infezioni acute complicate – traumi, morsi di animali, infezioni ferite chirurgiche • Infezioni croniche complicate – piede diabetico, ulcere venose, ulcere da decubito • Gruppo 3 – Fascite necrotizzante • Gruppo 4 – Mionecrosi

Anche la classificazione IDSA usa criteri misti, patogenetici, etiologici, epidemiologici e di gravità Clinical Infectious Diseases 2005; 41: 1373– 406

Classificazione IDSA • Infezioni non-necrotizzanti: impetigine, ascessi, cellulite, erisipela • Infezioni necrotizzanti: fascite necrotizzante, miosite sptreptococcica, mionecrosi da Clostridium, gangrena di Fournier • Infezioni da morsi animali e umani • Infezioni del sito chirurgico • Infezioni nell’ospite immunocompromesso

Classificazione Consensus statement SIMIT e ISC Journal of Chemotherapy 2011, 5: 251 -262

Classificazione SIMIT e ISC SSTI NON COMPLICATE • • • Impetigine Ascessi cutanei Foruncoli e follicoliti Erisipela Cellulite SSTI COMPLICATE • Morsi animali e umani • Infezioni del sito chirurgico • Infezioni delle ulcere cutanee • Piomiosite • Fascite necrotizzante • Mionecrosi da Clostridi • Cellulite sinergica necrotizzante • Gangrena di Fournier

Sartelli 2014, 2018

Classificazione epidemiologica • Infezioni comunitarie • Infezioni correlate all’assistenza (HAIs) Classificazione etiologica

Unificare le definizioni? Necrotizing Soft Tissue infection (NSTI) Infezione necrotizzante dei tessuti molli • 18°-19° secolo: Gangrena ospedaliera • 1883: Gangrena di Fournier • Erisipela necrotizzante, gangrena streptococcica, fascite suppurativa, gangrena gassosa, adiposite necrotizzante • 1951: fascite necrotizzante (Wilson B. , Am Surg 1952; 18: 416) • 2007: NSTI (Anaya DA, CID 2007; 44: 705)

ABSSSI Definizione messa a punto a fini registrativi

ABSSSI • CELLULITE ERISIPELA • INFEZIONI FERITA • ASCESSO CUTANEO «MAGGIORE» Non ABSSSI • IMPETIGINE ASCESSO «MINORE» • MORSI UMANI ANIMALI • NSTI (fascite, etc) • INF. PIEDE DIABETICO • USTIONI • INFEZIONI CUTANEE CRONICHE • MIONECROSI • ECTIMA GANGRENOSO

efficacy data on severe but rarer infections such as endocarditis, meningitis and osteomyelitis (including those due to multidrug-resistant pathogens) are lacking, as are outcomes data in ‘non-RCT’ populations such as children, the critically ill, elderly and obese.

some of the trials on skin infection, sizeable proportions of patients (over a quarter) presented with ‘major abscess’. These infections may sometimes be successfully managed by incision alone, requiring no antibiotic therapy for cure and so making noninferiority of any antibiotic easily achievable.

OLD BUGS NEW DRUGS

DALBAVANCINA TEDIZOLID CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM DELAFLOXACINA CEFTAROLINA ORITAVANCINA CEFTAZIDIME/AVIBACTAM MEROPENEM/VABORBACTAM PLAZOMICINA FOSFOMICINA

Long-acting Attività MRSA Uguale attività MRSA ed MSSA Orale e parenterale Attività Gram -neg Farmaco ideale Daptomyci n Tigecycline Ceftaroline Dalbavanci n Oritavancin Tedizolid Telavancin Delafloxaci n modificata da Bassetti et al, Infection and Drug Resistance 2018

TEDIZOLID DALBAVANCINA DELAFLOXACINA CEFTAROLINA CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM CEFTAZIDIME/AVIBACTAM FOSFOMICINA MEROPENEM/VABORBACTAM ORITAVANCINA PLAZOMICINA

DALBAVANCINA

Profilo PK unico Dalbavancin dosed with 1, 000 mg IV on Day 1 and 500 mg IV on Day 8 Dalbavancin’s pharmacokinetic profile enables: Broad tissue distribution Continuous cidality Once weekly dosing Maintenance of high plasma concentration Dorr, JAC 2005; 55 Supp S 2: ii 25; data on file 29

DRG 277 Cellulite, età > 17 anni con CC

DALBAVANCINA - POSIZIONAMENTO • Pazienti con scarsa compliance o difficoltà OPAT • Pazienti con difficoltà a terapia orale (es disfagia) Necessità/opportunità di dimissione/trasferimento in tempi brevi IN ATTESA DI CONFERME • Infezioni ortopediche, endocarditi e mediastiniti, infezione di devices cardiaci • CLABSI, Catetere lock solution (in combinazione con eparina) • Atttività anti-Enterococco (no Ent faecium) • Uso in combinazione con altri agenti, infezione del biofilm

TEDIZOLID

JAMA 2013 Lancet ID 2014

CONCLUSIONS: Tedizolid MICs demonstrate activity against isolates with decreased susceptibility to alternative agents, including linezolid. Tedizolid may be a viable treatment option in clinical situations with MDR Gram-positive pathogens.

Posizionamento rispetto ai competitors • VANTAGGI • Once daily os/ev • Durata ridotta • Migliore tollerabilità (sindr. seroton. , neuropatia, piastrinopenia, IMAO) • Minore potenziale resistenza • Maggiore potenza? • SVANTAG GI

DELAFLOXACINA

Conclusions: Delafloxacin, an anionic fluoroquinolone, was statistically non-inferior to vancomycin/aztreonam at 48– 72 h following the start of therapy and was well tolerated as monotherapy in the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections.

REGISTRATA PER ABSSSI MA POTENZIALE PER ALTRE INFEZIONI • AMPIO SPETTRO • BEN TOLLERATA (postmarketing? ) • Infezioni respiratorie • NON AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO • IAI • ELEVATA ATTIVITA’ IN AMBIENTI ACIDI (cellule infiammatorie, cute, urine, ascessi) • UTI

DELAFLOXACINA - POSIZIONAMENTO Per le caratteristiche di: • Spettro • Maneggevolezza • PK/PD (elevata penetrazione polmonare, efficacia in ambiente acido farmacodinamica Potenziale più interessante: HAP ascessi polmonari BPCO riacutizzate

CLORTETRACICLINA, OSSITETRACICLINA anni ‘ 40 DOXICLICLINA, MINOCICLINA TIGECICLINA ERAVACICLINA OMADACICLINA

«the efficacy of once-daily dose of omadacycline, administered intravenously with the option to transition to oral administration, was non inferior to that of twice daily linezolid for the treatment of ABSSSI. Efficacy was shown for both the primary end point (early clinical response) based on objective reduction in lesion size, and investigator assessment at the posttreatment evaluation

so what? (embé? )

ABSSSI «few advantages over the numerous agents already available for the treatment of acute bacterial skin and skin-structure infections…

2016 2017

• Doppio cieco, prospettico multicentrico, adulti e bambini • Ascesso cutaneo < 5 cm • Dopo incisione e drenaggio Clindamicina TMP/SMX Placebo • Guarigione a 7 e 10 giorni • 786 pz (67% S. aureus, 49. 7% MRSA)

In conclusion, our results show that short-term outcomes among patients with uncomplicated cutaneous abscesses, particularly those caused by S. aureus, are improved by antibiotic treatment with either clindamycin or TMP-SMX in addition to abscess incision and drainage.

• systematic review of clinical trials and observational studies that address the utility of SXT for SSTI treatment, caused by either GAS or Staphylococcus aureus, including methicillin-resistant (MRSA) • These findings support SXT use for treatment of impetigo. and purulent cellulitis (without an additional β-lactam agent) and abscess and wound infection. • For nonpurulent cellulitis, β-lactams remain the treatment of choice

New Drugs vs. Old Drugs per infezioni cute e tessuti molli New: VANTAGGI (!! ma? ) • Spettro antibatterico • Profilo PK/PD • Profilo di resistenze • Tollerabilità • Aderenza Old: VANTAGGI (!!) • Amplissima esperienza (efficacia e tollerabilità) • Semplicità prescrittiva • COSTO Esempio: 1828, 00 vs. 32, 00

INFEZIONI DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI (SSTI): ALGORITMO DI TRATTAMENTO INFEZIONI DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI (SSTIs) NECROTIZZANTI NON NECROTIZZANTI SITUAZIONI PARTICOLARI PURULENTE NON PURULENTE Ascessi Cellulite diabetico Infezioni del Foruncoli Erisipela sito chirurgico (SSI) Carbuncoli Impetigo Fonti: Skin and Soft Tissue Infections: Treatment Guidance; IDSA 2014 GL. . WSES 2014 guidelines for management of skin and soft tissues infections; NUH-UK Skin and Soft Tissue Infection Guideline 2017; Maine Medical Center clinical guideline; Nebraska Medicine 2018 Infezioni del piede

INFEZIONI NECROTIZZANTI (piomiosite, fascite necrotizzante, mionecrosi da clostridi, gangrena di Fournier) ¡¡¡ Sempre infezioni severe (anche se paziente emodinamicamente stabile) !!! • Drenaggio chirurgico immediato ed invio di campioni per esame colturale • Emocolture • Consulenza infettivologica urgente Terapia antibiotica empirica: Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore (t. i. 3 h) + vancomicina* 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) ± clindamicina 900 mg ogni 8 ore EV Se allergia alle penicilline: ciprofloxacina 400 mg ogni 8 ore + vancomicina* 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) + clindamicina 900 mg ogni 8 ore EV * In caso di severa insufficienza renale (e. GFR<30) considerare la sostituzione della vancomicina con daptomicina ¡¡¡ Switch a terapia mirata non appena disponibili esami colturali !!!

INFEZIONI NON NECROTIZZANTI PURULENTE NON PURULENTE (ascessi, foruncoli, carbuncoli) (cellulite, erisipela, impetigo) Incisione & Drenaggio Segnare i margini e definire la severità dell’infezione No Diametro max >2 cm o una delle condizioni cliniche elencate*? Sì Inviare pus per microbiologia e definire la severità dell’infezione LIEVE TMP/SMX DS 800/160 mg ogni 12 ore per OS NO TAB ! LIEVE MODERATA-SEVERA§ Amoxicillina 1 g ogni 8 ore per OS Pz immunocompromesso o sintomi sistemici severi? Dopo 48 ore, in caso di mancata risposta clinica, valutare l’aggiunta di anti. MRSA (TMP/SMX DS oppure doxiciclina per OS) MODERATA-SEVERA Pz immunocompromesso o sintomi sistemici severi? No No oppure Sì Vancomicina** 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) EV Doxiciclina 100 mg ogni 12 ore per OS oppure Sì Linezolid 600 mg ogni 12 ore per OS Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore (t. i. 3 h) + vancomicina** 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) EV * Malattia estesa (siti multipli); rapida progressione; segni o sintomi sistemici; immunosoppressione o comorbidità (diabete, HIV, neoplasia attiva); anziani; flebite settica; aree sensibili (volto, mani, genitali); mancata risposta clinica al drenaggio ** In caso di severa insufficienza renale (e. GFR<30) considerare la sostituzione della vancomicina con daptomicina § Cellulite ed erisipela del volto vanno sempre considerate infezioni severe

INFEZIONI NON NECROTIZZANTI PURULENTE NON PURULENTE (ascessi, foruncoli, carbuncoli) (cellulite, erisipela, impetigo) Incisione & Drenaggio Segnare i margini e definire la severità dell’infezione Diametro max >2 cm o una delle condizioni cliniche elencate*? Sì Inviare pus per microbiologia e definire la severità dell’infezione No NO TAB ! LIEVE MODERATA-SEVERA§ Malattia estesa (siti multipli); rapida progressione; segni o sintomi sistemici; MODERATA-SEVERA LIEVE immunosoppressione o comorbidità TMP/SMX DS 800/160 mg No No Pz immunocompromesso o (diabete, attiva); anziani; ogni 12 ore per OS HIV, neoplasia sintomi sistemici severi? oppure flebite settica; aree sensibili (volto, mani, Vancomicina** 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) EV Doxiciclina 100 mg ogni genitali); mancata risposta clinica al 12 ore per OS oppure Sì drenaggio Linezolid 600 mg ogni 12 ore per OS Amoxicillina 1 g ogni 8 ore per OS Pz immunocompromesso o sintomi sistemici severi? Dopo 48 ore, in caso di mancata risposta clinica, valutare l’aggiunta di anti. MRSA (TMP/SMX DS oppure doxiciclina per OS) Sì Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore (t. i. 3 h) + vancomicina** 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) EV * Malattia estesa (siti multipli); rapida progressione; segni o sintomi sistemici; immunosoppressione o comorbidità (diabete, HIV, neoplasia attiva); anziani; flebite settica; aree sensibili (volto, mani, genitali); mancata risposta clinica al drenaggio ** In caso di severa insufficienza renale (e. GFR<30) considerare la sostituzione della vancomicina con daptomicina § Cellulite ed erisipela del volto vanno sempre considerate infezioni severe

INFEZIONE del PIEDE DIABETICO (DFI) E N O I Z A Z Z I N O L. s O v C E N O I Z E F IN No Ci sono segni di infezione locale? * Sì NO TAB ! • Pulizia e debridement Sì • Raccolta campione microbiologico** • Rx piede RM piede con mdc Segni di osteomielite? Dubb i • Consulenza ortopedica per debridement e biopsia profonda prima dell’inizio della TAB • Consulenza infettivologica Sì Pz clinicamente stabile? • Consulenza infettivologica No No Definire la severità dell’infezione urgente • Emocolture • Iniziare piperacillina/tazobactam LIEVE • • <2 cm senza coinvolgimento strutture profonde Amoxicillina/clavulanato 1 g ogni 8 ore + doxiciclina 100 mg ogni 12 ore per OS SEVERA MODERATA • • >2 cm oppure coinvolgimento strutture profonde (ascesso, muscolo, articolazione) Per OS: Amoxicillina/clavulanato 1 g ogni 8 ore + doxiciclina 100 mg ogni 12 ore EV: Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore + vancomicina† 1 g ogni 12 ore§ Oppure Cefepime 2 g ogni 8 ore + metronidazolo 500 mg ogni 6 ore + vancomicina† 1 g ogni 12 ore § Se segni sistemici di infezione: febbre, tachicardia, tachipnea, ipotensione, leucocitosi >12000/mmc 4, 5 g ogni 6 ore + vancomicina † 1 g ogni 12 ore + ciprofloxacina 400 mg ogni 8 ore ev • Consulenza infettivologica urgente • Emocolture Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore + vancomicina† 1 g ogni 12 ore ev § Oppure Cefepime 2 g ogni 8 ore + metronidazolo 500 mg ogni 6 ore + vancomicina† 1 g ogni 12 ore ev § NB: considerare l’utilizzo di meropenem nel caso di precedenti isolamenti di gram negativi ESBL + * ≥ 2 tra: edema, eritema, calore, dolore o dolorabilità, secrezione purulenta ** prediligere debridement chirurgico con biopsia, se non effettuabile inviare tampone profondo dopo pulizia e debridement † In caso di severa insufficienza renale (e. GFR<30) considerare la sostituzione della vancomicina con daptomicina o linezolid § considerare l’aggiunta di una doppia copertura anti-Pseudomonas (ciprofloxacina 400 mg ogni 8 ore ev) in caso di precedenti isolamenti di Pseudomonas o esposizione all’acqua

Almeno uno tra: • Cellulite • Secrezione purulenta • Deiscenza ferita • Dolore o dolorabilità eccessivi INFEZIONE della FERITA CHIRURGICA (SSI) Incisione & Drenaggio (rimozione punti di sutura) + Invio pus per esami microbiologici NO TAB ! No Estensione >5 cm? Sì Sito di intervento? App. gastrointestinale App. genitale femminile App. respiratorio Aree cutanee vicino ad ascelle e inguine Altre aree Severità dell’infezione? LIEVE Amoxicillina/clavulanato 1 g ogni 8 ore + doxiciclina 100 mg ogni 12 ore per OS MODERATA-SEVERA LIEVE Piperacillina/tazobactam 4, 5 g ogni 6 ore + vancomicina* 1 g ogni 12 ore ev §** TMP/SMX DS 800/160 mg ogni 12 ore per OS Vancomicina* 1 g ogni 12 ore (t. i. 90’) EV oppure Doxiciclina 100 mg ogni 12 ore per OS Linezolid 600 mg ogni 12 ore per OS oppure Cefepime 2 g ogni 8 ore + metronidazolo 500 mg ogni 6 ore + vancomicina* 1 g ogni 12 ore ev** • In caso di severa insufficienza renale (e. GFR<30) considerare la sostituzione della vancomicina con daptomicina o linezolid ** considerare l’utilizzo di meropenem nel caso di precedenti isolamenti di gram negativi ESBL + 60

infezioni della cute e dei tessuti molli – TAKE HOME • Se trattare e con che cosa trattare: non solo etiologia, ma gravità: chiamare il chirurgo!!! • Attenzione agli studi registrativi e posizionamento in terapia • «Old drugs» : ancora mantengono una posizione, sia nella letteratura che nelle linee-guida; amplissima esperienza post -marketing; tollerabilità variabile • «New drugs» : vantaggi farmacocinetici, tollerabilità elevata, spettro; alto costo, scarsa esperienza post-marketing. Pazienti ben selezionati 61

GRAZIE