TRATTAMENTO DELLA TVP E DELLEP Il ruolo degli

TRATTAMENTO DELLA TVP E DELL’EP Il ruolo degli anticoagulanti iniettivi Gabriele Frausini UOC Medicina Interna e Stroke Unit AO Marche Nord

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

DVT Wells score modified Clinical feature Points Active cancer (treatment ongoing, within 6 months, or palliative) Paralysis, paresis or recent plaster immobilisation of the lower extremities Recently bedridden for 3 days or more or major surgery within 12 weeks requiring general or regional anaesthesia 1 1 1 Localised tenderness along the distribution of the deep venous system 1 Entire leg swollen Calf swelling at least 3 cm larger than asymptomatic side Pitting oedema confined to the symptomatic leg Collateral superficial veins (non-varicose) Previously documented DVT An alternative diagnosis is at least as likely as DVT 1 1 1 − 2 Clinical probability simplified score DVT likely DVT unlikely 2 points or more 1 point or less Wells PS et al. (2003) New England Journal of Medicine 349: 1227– 35

Non sempre è possibile eseguire l’esame in tempi clinicamente utili

Flow chart per la diagnosi di TVP

PE Wells score modified Clinical feature Points Clinical signs and symptoms of DVT (minimum of leg swelling and pain with palpation of the deep veins) 3 An alternative diagnosis is less likely than PE 3 Heart rate > 100 beats per minute 1. 5 Immobilisation for more than 3 days or surgery in the previous 4 weeks 1. 5 Previous DVT/PE 1. 5 Haemoptysis 1 Malignancy (on treatment, treated in the last 6 months, or palliative) 1 Clinical probability simplified scores PE likely PE unlikely More than 4 points or less Wells PS. Thromb Haemost 2000: 83; 416 -20

Flow chart per la diagnosi di EP pazienti emodinamicamente stabili

Prevalenza di EP nei pazienti sospetti 50 45 % 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1988 1996 1998 2005 Drammatico aumento del numero di pazienti che vengono sottoposti ad indagini potenzialmente rischiose e costose nel sospetto di EP Pernier A. N Engl J Med 2005

Anticoagulazione nella fase iniziale Quando ? Come ? • In attesa della conferma diagnostica strumentale quando il TEV è altamente sospetto • Appena possibile dopo la diagnosi di TEV • Maggior intensità di anticoagulazione rispetto alle fasi più tardive – Eparina, LMWH o Fondaparinux per almeno 5 gg in chi è trattato con dicumarolici – più alta dose di LMWH nel primo mese di trattamento nei pazienti neoplastici con TEV – più alte dosi di rivaroxaban nei primi 20 gg di trattamento del TEV – Più alte dosi di apixaban nei primi 7 gg di trattamento del TEV

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

Rischio di recidiva TEV Trattamento anticoagulante del TEV Iniziale Trattamento Attivo Long term Prevenzione secondaria Extended Tempo dall’inizio del trattamento almeno 5 gg almeno 3 mesi dai 3 mesi a indefinito con periodica rivalutazione rischio/beneficio individuale Agnelli G , Becattini C. N Engl J Med 2010, 363: 266 -274 modif. Kearon C. J Thromb Haemost 2012; 10: 507 -11 modif.

Obiettivi del trattamento del TEV «Spegnere» l’episodio acuto : trattamento attivo Prevenire nuovi episodi TEV non correlati all’episodio acuto: prevenzione secondaria

Incidenza di TEV ricorrente a 3 mesi Fondaparinux Enoxaparina Incidenza di TEV ricorrente a 3 mesi Fondaparinux ENF

Trattamento anticoagulante del TEV Trombolisi LMWH Fondaparinux UFH NAO Iniziale Warfarin NAO ASA Long term Extended Tempo dall’inizio del trattamento almeno 5 gg almeno 3 mesi dai 3 mesi a indefinito con periodica rivalutazione rischio/beneficio individuale Agnelli G , Becattini C. N Engl J Med 2010, 363: 266 -274 modif. Kearon C. J Thromb Haemost 2012; 10: 507 -11 modif.

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

Trattamento del TEV TVP distale isolata provocata da un fattore di rischio transitorio maggiore può essere trattata con sicurezza per 6 settimane 3 mesi Med Wochenschr. 1999; 149(2 -4): 66 -9. Valuta il rischio di recidiva Basso Intermedio Elevato Valuta il rischio emorragico STOP Prosegui ASA STOP Prosegui

Trattamento del TEV TVP distale isolata provocata da un fattore di rischio transitorio maggiore può essere trattata con sicurezza per 6 settimane Med Wochenschr. 1999; 149(2 -4): 66 -9. 2012 Vale la pena intraprendere terapia anticoagulante orale per un periodo relativamente breve ? • Periodo di induzione di almeno 5 gg (warfarin + LMWH/Fondaparinux) • Frequenti prelievi nelle prime settimane • Variabilità della risposta con TTR ad esempio del 60% Non è forse meglio trattare solo con LMW o Fondaparinux per 6 settimane ?

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

Profilassi secondaria nei pazienti neoplastici LMWH vs Anticoagulanti Orali • In corso di terapia con warfarin i pazienti neoplastici hanno , rispetto a quelli senza malattia, un aumento del rischio di recidiva trombotica 3 volte superiore ed un aumento del rischio di emorragie maggiori di 2 -6 volte (Prandoni P. et al. Blod 2002; 100: 3484 -3488) • A differenza dei pazienti non neoplastici il cui rischio emorragico si stabilizza nel tempo , i pazienti neoplastici il rischio aumenta nel tempo nonostante un buon controllo dell’ INR (Hutlen B et al. . J Clin Oncol 2000; 18: 3078 -3083) • Il warfarin ha parecchie limitazioni nel paziente neoplastico legate a : • • • interazioni farmacologiche malnutrizione disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea) insuff. epatica intercorrenti procedure invasive difficile accesso venoso

- 52%

2012

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

Trattamento di recidiva CAT nonostante adeguata anticoagulazione • 10 -17% di pazienti con CAT trattati con VKA e 6 -9% di pazienti trattati con LMWH hanno una recidiva ASSICURARSI DELLA COMPLIANCE FARMACOLOGICA ESCLUDERE LA HIT • LMWH si sono dimostrate , per almeno i primi 3 mesi, più efficaci degli VKA nel trattamento della CAT • Lo switch da VKA a dosi terapeutiche di LMWH è sicuro ed efficace • L’innalzamento del target INR (2, 5 -3, 5) nei pazienti in trattamento con VKA non è consigliabile sia per mancanza di dati , sia per l’aumentato rischio emorragico • Un aumento della dose di LMWH (25% o aumentare a un dosaggio terapeutico se sta ricevendo dosi <) è efficace e sicuro • L’inserzione di un Filtro Cavale in aggiunta all’anticoagulazione non offre benefici • Fondaparinux e VKA sono associati a > rischio di recidiva vs LMWH

Trattamento di recidiva di Cancer –Associated Thrombosis (CAT) nonostante adeguata anticoagulazione

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

2012

2012

Dove collocare la terapia iniettiva trattamento del TEV ? • • In attesa di conferma diagnostica nei pazienti likely Nella fase iperacuta della terapia del TEV Nella TVP distale situazionale (6 settimane) Nei pazienti neoplastici (Cancer Associated Thrombosis) Nella recidiva di TVP nonostante adeguata anticoagulazione Nella gravidanza (LMWH) Nella switch therapy dei pazienti con TEV in TAO con warfarin

“BRIDGE THERAPY” somministrazione di un anticoagulante “short acting” per un periodo di 10 – 12 giorni(perioperatorio o periprocedurale) durante l’interruzione della terapia anticoagulante orale quando l’ INR non è in range terapeutico TRA SCILLA E CARIDDI Esistono tutta una serie di situazioni cliniche in cui dovremmo scoagulare un paziente che però presenta un alto rischio di complicanza emorragica

Necessità di “bridge therapy” Rischio di tromboembolismo perioperatorio Tipo di chirurgia Rischio alto • Recente TEV (entro 3 mesi) • Trombofilia severa (deficit di prot. C , prot. S , AT , APLA, anomalie multiple) Rischio moderato • TEV negli ultimi 3 -12 mesi • Trombofilia non severa (eterozigosi V Leiden e mutazione del gene della protrombina) • TEV ricorrente • Cancro in fase attiva (trattato negli ultimi 6 mesi o in terapia palliativa) Rischio basso • TEV >12 mesi precedenti e non altri fattori di rischio Douketis J Blood 2011 ; 117: 5044 -5049

2012

BRIDGE THERAPY IN PAZIENTI CON TEV Rischio recidiva Caratteristiche del paziente Trattamento suggerito Rischio alto • Recente TEV (entro 3 mesi) • Trombofilia severa (deficit di prot. C , prot. S , AT , APLA, anomalie multiple) Rischio moderato • TEV negli ultimi 3 -12 mesi • Trombofilia non severa (eterozigosi V Leiden e mutazione del gene della Bridge therapy dovrebbe protrombina) essere considerata • TEV ricorrente • Cancro in fase attiva (trattato negli ultimi 6 mesi o in terapia palliativa) Rischio basso • TEV >12 mesi precedenti e non altri fattori di rischio Bridge therapy fortemente raccomandata Bridge therapy non è raccomandata Chest 2012; 141; e 326 s-e 350 s

“Bridge therapy” atteggiamenti terapeutici nelle diverse classi di rischio TEV Bosco M , Monteleone G. L’ortopedico Traumatologo, 2010: 42, 4 -9

GESTIONE DELLA TAO E BRIDGE THERAPY PRIMA E DOPO CHIRURGIA/PROCEDURE PAZIENTI A BASSO RISCHIO TROMBOEMBOLICO - 5 Stop warfarin Last dose -6 - 1 INR test * 0 Resume warfarin on evening if taking fluids + 1 + 3 Resume warfarin when patient taking fluids * give vit. K , 1. 0 -2. 0 mg orally Douketis J Blood 2011 ; 117: 5044 -5049 modif.

GESTIONE DELLA TAO E BRIDGE THERAPY PRIMA E DOPO CHIRURGIA/PROCEDURE PAZIENTI AD ELEVATO/MODERATO RISCHIO TROMBOEMBOLICO - 5 Stop warfarin Last dose -6 - 3 Start ther. dose LMWH bridging - 1 INR test * Stop LMWH on morning ** 0 Assess surgical site haemostasis post operative Resume warfarin on evening if taking fluids + 1 + 3 Resume LMWH bridging when haemostasis secured and not within 24 h after surgery Resume warfarin when patient taking fluids * give vit. K , 1. 0 -2. 0 mg orally ** omit evening dose with twice daily dosing ; reduce total daily dose by 50% with once daily dosing Douketis J Blood 2011 ; 117: 5044 -5049 modif. + 5/+6 Stop LMWH when INR therapeutic

“Bridge therapy” atteggiamenti terapeutici nelle diverse classi di rischio TEV Alto rischio Medio rischio • LMWH a dosaggio terapeutico (enoxa 1 mg/kg • LMWH a dosaggio terapeutico • LMWH a dosaggio intermedio (enoxa 40 mg sc x 2 /die) • No bridging Basso rischio • No bridging

“Bridge therapy” atteggiamenti terapeutici nelle diverse classi di rischio TEV Medio rischio • LMWH a dosaggio terapeutico • LMWH a dosaggio intermedio (enoxa 40 mg sc x 2 /die) • No bridging La decisione è presa in base a fattori correlati al paziente ed al tipo di chirurgia La bridge therapy può essere considerata nei pazienti che si sottopongono a chirurgia o procedure associate a basso rischio di sanguinamento nei seguenti casi • Pazienti con TEV negli ultimi 3 -12 mesi , trombofilia non severa, cancro in fase attiva ? ? e TEV recidivo Con i NAO la «bridge therapy» non dovrebbe più servire

TRATTAMENTO DELLA TVP E DELL’EP Il ruolo degli anticoagulanti iniettivi Conclusioni Le novità non debbono mai spazzar via le «vecchie cose buone abbiamo imparato ad apprezzare ed impiegare negli anni La terapia iniettiva del TEV ha un ruolo marginale da un punto temporale , ma gioca un ruolo fondamentale nel garantire un’ anticoagulazione nei momenti più delicati ed in situazioni part tale patologia