TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Luca Delgado Prof Agda

TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina CEFA, 2010

TRATAMIENTO DEL CANCER interdisciplinario Cirugía Radioterapia T. sistémico

Tratamientos sistémicos del cáncer • 60 -70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

Papel de los Tratamientos Sistémicos neoadyuvancia prevención Facilitar trat locorregional adyuvancia curativo Conservación de órganos Presunt sano Paliativo a/v curativo Enf local / loco-regional Enf diseminada Cirugía/RT QT concurrente con RT

Breve historia de los tratamientos sistémicos del cáncer 1890 1896 1941 II Guerr a Mundia l Comienzos de la inmunoterapia: Beatson: W Coley (NY) Comienzos observó que de la los ptes con hormonoterapia infección (ooforectomía postoperatoria en ptes con tenían mejor cáncer de evolución mama) (toxina de Coley) 1997 Rituximab: Huggins: Orquiectomía en ca. próstata Quimioterapia La exposición de soldados al gas de mostaza nitrogenada resultó en hipoplasia medular y linfoide. Comienzo de la “era” de las terapias moleculares 1943 – Yale Cancer Center: utilizó Mostaza Nitrogenada para tratar neoplasias hematológicas 2007

Tratamientos sistémicos del cáncer • Quimioterapia • Endocrinoterapia • Terapias dirigidas contra blancos moleculares • Immunoterapia (modificadores de la respuesta biológica, vacunas) • Radioisótopos (Ej: tratamiento con 131 I • Terapia génica del cáncer de Tiroides)

Quimioterapia

Agentes Quimioterápicos Clasificación según su Mecanismo de Acción nucleótidos Inhibidores de topoisomerasa antimetabolitos Alquilantes Sales de platino ARN proteínas antimicrotúbulo - Ciclo dependientes - Fase inespecíficos o específicos

antimicrotúbulo antimetabolitos Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes Ciclo independientes (también actúan en G 0) Ej: antraciclinas

Agentes que causan daño directo del ADN • alquilantes CICLOFOSFAMIDA • sales de platino CISPLATINO • inhibidores de la topoisomerasa Ø Topo II ANTRACICLINAS ETOPOSIDO Ø Topo I ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT 11 (irinotecan)

Antimetabolitos • Inhibidores de enzimas claves en la síntesis de purinas o pirimidinas - 5 -FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa) Capecitabina - METOTREXATE (DHFR) • Análogos de bases - GEMCITABINA

Agentes antimicrotúbulo • Alcaloides de la vinca - VINCRISTINA • Taxanos - PACLITAXEL - DOCETAXEL

Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor II- Características del tratamiento III- Características del paciente

Factores Determinantes de la Eficacia de la QT: - Características del tumor • fracción de crecimiento • resistencia a drogas (heterogeneidad celular) tiempo de evolución tratamientos previos I

Cinética del Crecimiento Tumoral Sin tratamiento No cél 109 106 Recidiva clínica Masa de 1 cm (1 g) Masa de 1 mm (1 mg) Tratamiento no curativo resistencia Tratamiento curativo 10 tiempo Curva Gompertziana FASE CLINICA

Resistencia a Drogas • Primaria o Secundaria • Mecanismos de resistencia 1 - Resistencia a una droga - en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico - alteración del metabolismo de la droga - de la reparación del daño o de la tolerancia al daño - modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc)

2 - Resistencia a Múltiples Drogas • Clasico: Fenotipo MDR 1 Glicoproteína-P • Otros: - MRP (multidrug resistance protein) - Alteración de mecanismos de apoptosis membrana celular -etc citoplasma citotoxina

Eficacia de la Quimioterapia: VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR 1 - Cánceres quimiocurables • Coriocarcinoma • Tumores germinales testiculares • LLA del niño • Enf de Hodgking • Algunos LNH

2 - Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida) • Adenocarcinoma de mama • Adenocarcinoma de colon • Adenocarcinoma de ovario • Cáncer de pulmón a células pequeñas 3 - Cánceres en general quimioresistentes • • Melanoma Adenocarcinoma de riñón

Factores Determinantes de la Eficacia de la QT: II- Características del tratamiento • Mono vs Poliquimioterapia • Dosis • Frecuencia de administración

Factores Determinantes de la Eficacia de la QT: III- Características del paciente • Estado general • Edad • Comorbilidades

Toxicidad de la Quimioterapia • Mielosupresión • Digestiva • Renal • Neurotoxicidad • Otras

Endocrinoterapia

Tumores hormonodependientes • Mama • Próstata • Endometrio Hormonas implicadas: • Estrógenos • Andrógenos

Hormonas esteroideas sexuales Mecanismo de acción Unión a receptores intracelulares específicos • RE • RA Factores de transcripción

RE y RP: Factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia en el Cáncer de Mama RE y RP (indicador de un RE funcionante) RE+ ~ 70% RE+RP+ ~ 40% % Respuestas RE+ RP+ (40%) 50% - 80% RE+ RP- (25%) 30% RE- RP- (30%) < 10%

Endocrinoterapia Mecanismos de Acción • Supresión de la producción hormonal • Bloqueo de los receptores hormonales

Endocrinoterapia Mecanismos de Acción • Supresión de la producción hormonal 1) estrógenos: - ooforectomía: premenop (quirúrgica, a. LHRH) - Inhibidores de aromatasa: postmenop 2) andrógenos: - orquiectomía

Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral • Bloqueo de los receptores hormonales - antiestrógenos: Tamoxifeno - antiandrógenos: esteroideos (ciproterona) no esteroideos (flutamida)

Resistencia a la Hormonoterapia En general multifactorial • Selección de subclonas RRHH (-) • En pacientes RRHH+ puede deberse: - mutación del receptor - cambios que determinan la inducción de vías alternas de regulación estrogénica/androgénica. Ej: Sobre-expresión de los componentes de la familia HER (Receptores TK): a través de la activación de Kinasas potencian la acción del RE sobre la regulación génica reduciendo la eficacia de las terapias antiestrogénicas

Efectos adversos de la Hormonoterapia • Mejor tolerada que la QT • Algunos efectos adversos serios: - fenómenos tromboembólicos - ca de endometrio (tamoxifeno) - impotencia (terapias antiandrogénicas)

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el crecimiento y progresión tumoral

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares 1. Receptores de Factores de Crecimiento 2. Tirosino-Kinasas que forman parte de las vías de transducción de señales entre los receptores de membrana y el núcleo 3. Proteínas relacionadas con la angiogénesis 4. Proteínas antiapoptóticas , etc.

Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de Crecimiento

Receptores de Factores de Crecimiento que integran la familia erb EGFR erb. B 1 Her 2 erb. B 2 Her 3 erb. B 3 Her 4 erb. B 4

Expresión de EGFR (erb. B 1) en los tumores más frecuentes TUMOR PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR PRONÓSTICO Cabeza y cuello 80 -100% Pobre CBP cels. no pequeñas 40 -80% Pobre Colon 25 -77% Pobre Mama 14 -91% Pobre

Mecanismos de inhibición de EGFR Cetuximab Membrana plasmática Gefitinib Erlotinib Proliferación Inv. y metástasis Angiogénesis Núcleo X

Sobre-expresión de erb. B 2/HER 2 a nivel tumoral • Her 2 / erb. B 2: sobreexpresado en el 20% de las pacientes con cáncer de mama

Mecanismos de inhibición de erb. B 2 (HER 2) Trastuzumab Membrana plasmática Lapatinib Proliferación Inv. y metástasis Núcleo X Angiogénesis Nivel de expresión de HER 2: predice la eficacia del trastuzumab y del lapatinib

Terapias Dirigidas Contra Proteínas con actividad TK que forman parte de las vías de transducción de señales entre la membrana y el núcleo

Agentes contra otras TK IMATINIB • Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de - Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9: 22 (Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph 1) que contiene el gen de fusión abl-bcr

IMATINIB • Aprobado como monodroga para el tratamiento de: - LMC (LLA Cr. Filadelfia+) - GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit + QT: 5% respuestas 2000 GIST M 1 Primer paciente tratada con Imatinib: 50 -70% respuestas 2003 Disponible y aceptado a nivel mundial • Administración diaria v/o • Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos

Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis Bloqueo de la producción de VEGF Ac. Mo contra VEGF Inhibidores del receptor de VEGF Ej: Bevacizumab Ej: Sunitinib Sorafenib Ej: inhib de m-TOR cél endot Celula Cél tumoral Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de las células endoteliales bloqueando la angiogénesis Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003

BEVACIZUMAB • Ac. Mo anti VEGF • Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico • 1 er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano • Administración i/v cada 15 días • No requiere test previo

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica • Mayor especificidad sobre las células tumorales. • Buenos resultados y excelente tolerancia • Alto costo • En muchos casos, la adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Selección del Tratamiento Sistémico Basada en: • Tumor primario (mama, colon…) • Extensión lesional • Factores predictivos • Características del paciente (edad, estado general y comorbilidades) • Potenciales beneficios y riesgos (resultados de los ensayos clínicos) • Preferencia del paciente bien informado

Gracias!!!

CANCER PROLIFERACION INCONTROLADA ANGIOGENESIS INVASION METASTASIS

IMATINIB (Glivec®) STI 571 Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC LMC

ANGIOGENESIS

IMATINIB (Glivec®)

BEVACIZUMAB (Avastin®) • Ac. Mo anti-VEGF • Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5 Fu-LV para el tratamiento de 1ª línea del CCR M 1 IFL + Bevacizumab n = 813 CCR E. IV 1ª línea R IFL (Europa) Respuestas SV Md 45% 20, 3 m 35% 15, 6 m * p 0. 05 • Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio en SV en el cáncer humano • Administración i/v cada 15 días • No requiere test previo N Engl J Med 2004, 350: 2335

RITUXIMAB (Mabthera®) • Ac. Mo anti-CD 20, administración i/v semanal, previa determinación de CD 20 por IHQ o CF • Empleado: v Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente CD 20 + en recaída 50% respuestas v En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD 20+) Respuestas SV 2 a 63% 51% CHOP R-CHOP 76% * 62% * * p 0. 05 J Clin Oncol 1998, 16: 2825 N Engl J Med 2002, 346: 235

Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares • Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica • Buenos resultados y excelente tolerancia • Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría • La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

Cinética del Crecimiento Tumoral Log Nº Células 12 9 6 1 kg 1 cm (1 g) Fase clínica Fase pre clínica 3 0 Tiempo

What does Coley toxin therapy involve? Coley toxins were developed by William B. Coley, MD, in 1890 According to available historical background literature, after reviewing one hundred cases of sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that patients who developed infections fared better than those who did not. Dr. Coley mixed toxins of the streptococcus and bacillus prodigious bacteria and administered them to patients. Regressions of cancer were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of disuse with the advent of chemotherapy. How are Coley toxins thought to treat cancer? Coley toxins are designed to stimulate the immune system to better fight existing malignant cells and enhance survival.