TRATAMIENTO FARMACOLGICO DM TIPO 2 MARIA JOS GOI

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2 MARIA JOSÉ GOÑI S. ENDOCRINOLOGÍA H. NAVARRA 5 -7 ABRIL 2011

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2 1 - HIPOGLUCEMIANTES ORALES 2 - FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA 3 - TRATAMIENTO COMBINADO 4 - INSULINOTERAPIA - INSULINA BASAL

Proyección global de la epidemia de Diabetes: 2003 -2025 (en millones) 48, 4 58, 6 23, 0 36, 2 39, 3 81, 6 19, 2 39, 4 7, 1 15, 0 43, 0 75, 8 14, 2 26, 2 2003 = 194 millones 2025 = 333 millones Aumento del 72% Sicree R, et al. In: Gan D, ed. Diabetes Atlas. 2 nd ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2003: 15 -71. ; Zimmet P. AM J Med. 2005; 118(suppl 2): 3 S-8 S.

Estudio durante 4 años, 100 centros, 5400 adultos: Prevalencia de DM 2 del 12% población ( 4% no conocida) Prevalencia prediabetes 11. 6% glucosa basal alterada 3. 8% Intolerancia HC 8%

Prevalencia estimada de la Diabetes 30 Hombres 23%-13% Porcentaje de población Mujeres 9%-3% 20 24%-19% 21. 1 20. 2 17. 8 17. 5 12. 9 12. 4 10 6. 8 6. 1 1. 6 1. 7 0 20 -39 OMI: 6% poblacion 40 -49 50 -59 60 -74 75+ Edad (años) Harris, et al. Diabetes Care. 1998; 21: 518 -24.

El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico 8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV 6 Ictus Retinopatía Diabética Incremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y ACV 5 Primera causa de ceguera en adultos 1, 2 Enfermedad Coronaria Nefropatía Diabética Primera causa de insuficiencia renal terminal 3, 4 Neuropatía Diabética Primera causa de amputación no traumática de EEII 7, 8 1 UK Vasculopatia periférica ¿Cáncer? Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13: 1– 11. 2 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 99–S 102. 3 The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: 309– 317. 4 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 94–S 98. 5 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120: 672– 676. 6 Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2 nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7 King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S 78–S 79.

Control metabólico ≠ Control glucémico R. Insulina Hiperinsulinismo Hiperglucemia Hipertensión Otros FRCV (tabaquismo…) Alt coagulación Dislipemia Alt fibrinólisis Obesidad Alt hematíes Microalbuminuria Alt plaquetas Estrés oxidativo Alt. Fn. endotelial Homocisteína

Objetivos Glucémicos: ADA, SED, AACE e IDF Índice Bioquímico ADA 1/SED 2 AACE 3 IDF 4 (Europa) <7 ≤ 6, 5 < 6, 5 Hb. A 1 C (%) mg/dl mmol/L Glucemia ayunas Preprandial 70 - 130 5, 0 – 7, 2 ≤ 110 ≤ 6, 0 < 110 < 6, 0 Glucemia Posprandial < 180 < 10, 0 ≤ 140 ≤ 7, 8 < 145 < 8, 0 Glucemia Bed. Time 110 150 6, 0 – 8, 3 ND ND 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29: S 4–S 36. SED/SEC/SEMI/Gedaps. Av Diabetol 2005; 21 (supl 1). 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1): 40– 82. 4 International Diabetes Federation. Septiembre 2005. 2

Asociación Americana de Diabetes (ADA 2011) Hb. A 1 c (%) Control glucémico Glucemia preprandial (mg/dl) Glucemia postprandial (mg/dl) Tensión arterial (mm. Hg) c. LDL Control lipídico c. HDL (mg/dl) Triglicéridos <7 70 -130 <180 <130/80 <100 >40 <150

Table 8—Summary of glycemic recommendations for adults with diabetes A 1 C < 7. 0%* Preprandial capillary plasma glucose 70– 130 mg/dl (3. 9– 7. 2 mmol/l) Peak postprandial capillary plasma glucose† 180 mg/dl (10. 0 mmol/l) Key concepts in setting glycemic goals: ● A 1 C is the primary target for glycemic control ● Goals should be individualized based on: v● duration of diabetes v● age v● comorbid conditions. ECV v● hypoglycemia unawareness v● individual patient considerations ● More or less stringent glycemic goals may be appropriate for individual patients. ● Postprandial glucose may be targeted if A 1 C goals are not met despite reaching preprandial glucose goals ADA 2011

Conclusiones ADA • Puede mantenerse el objetivo de control de Hb. A 1 c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa. • El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J. A. C. C. 2009; 53: 298 - 304

Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in Hb. A 1 c UKPDS: Observational data for a 1% decrease in Hb. A 1 c Microvascular Any Diabetes. All Peripheral diabetes-related cause Myocardial vascular endpoint death mortality infarction Stroke disease* disease Cataract extraction 0 – 5 – 10 21% 14% 12% † ‡ 43% 37% 19% – 15 – 20 – 25 – 30 † † – 35 – 40 – 45 † – 50 *Lower extremity amputation or fatal PVD †P < 0. 0001; ‡P = 0. 035 Error bars = 95% CIs Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS† 35. BMJ 2000; 321: 405– 412. – 55

Historia Natural de la Diabetes Tipo 2 Glucosa en Plasma mg/dl 350 300 250 200 150 100 Glucosa post-prandial Glucosa en ayunas Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula- En comparación al valor normal Resistencia a la Insulina 200 % Nivel de Insulina 100 0 Función de la célula -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años Adaptado de R. M. Bergenstal, International Diabetes Centre

Descenso progresivo de la función de la célula-beta Función de las células-beta (%, HOMA) 100 Diagnóstico de la diabetes 80 60 40 20 Extrapolación de la función de las células-beta anterior al diagnóstico 0 – 12 – 10 – 8 – 6 – 4 – 2 0 2 4 Años después del diagnóstico 6 8 HOMA: evaluación del modelo homeostático Lebovitz. Diabetes Reviews 1999; 7: 139– 53 (los datos han sido extraídos de la población del estudio UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249– 58)

Tratamiento proactivo: planteamiento de combinación precoz Dieta Monoterapia con ADO 10 Combinaciones de ADO Hb. A 1 C (%) Titulación al alza de los ADO 9 ADO + insulina basal ADO + múltiples inyecciones diarias de insulina 8 7 6 Duración de la diabetes

Biguanidas: metformina Tiazolidinadionas (TZD): pioglitazona Grupos fármacos Sulfonilureas: glicazida, glimepiride Secretagogos de acción rápida (glinidas): repaglinida, nateglinida Inhibidores de la alfa-glucosilasa: acarbosa, miglitol Farmacos con efecto incretina Inhibidores DPP-4 Analogos GLP-1

Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales Páncreas Secreción insuficiente de insulina Hígado Sulfonilureas Meglitinidas Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 ↓Glucemia Biguanidas TZD Músculo y tejido adiposo Resistencia a la insulina Intestino TZD Biguanidas Absorción de glucosa Inhibidores de la α-glucosidasa DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003: 1427– 1483; De. Fronzo RA. Ann Intern Med. 1999; 131: 281– 303; Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360 -372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995; 18: 247– 254.

BIGUANIDAS: Metformina Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto

Metformina Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa. Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos Mejora perfil lipidico. Disminucion mortalidad CV y otras causas Contraindicaciones: - IRC (Cl. Cr < 60 ml/min) - IC, (III y IV) Respìratoria o Hepática graves - alcoholismo. Contrastes iodados Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%) interfiere absorción de vitamina B 12 ¿Acidosis láctica ?

Efecto de metformina sobre los factores de riesgo cardiovascular Metformina tiene efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular más allá de la reducción de glucosa Metformina Inflamación Hipofibrinolisis Reduce PCR 1 Reduce los niveles Dislipidemia de PAI-12 Aumenta los niveles de HDL-c Reduce los niveles de AGL, triglicéridos y LDL-c 2, 3 Reducción de los factores de riesgo CV 1 Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25: 542– 549. D, et al. Ann Int Med 2002; 137: 25– 33. 3 De. Fronzo RA, et al. New Eng. J Med 1995; 333: 541– 549. 2 Kirpichnikov

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Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas Sulfonilureas Glinidas

Sulfonilureas Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Recomendación: • Pacientes con intolerancia a Metformina como monoterapia. • Asociado cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. • Pueden asociarse a insulina basal Utilizar Glimepiride y Glicazida Contraindicaciones: - Insuficiencia renal ( glimepiride y glicazida en IR leve) - Insuficiencia hepatica grave - Alergia a Sulfamidas Efectos secundarios: Hipoglucemias ( riesgo de hipoglucemias graves) aumento de peso Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco

Glinidas: Repaglinida y Nateglinida Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia postprandial y en menor medida la basal Tomar al inicio de la comida ( no tomar si no va a comer) Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina basal Indicada en cualquier grado de insuficiencia renal Contraindicaciones: - No asociar a gemfibrozilo - insuficiencia hepatica grave Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas que SU en algunos trabajos)

GLITAZONAS: Pioglitazona Mecanismo de acción Receptores PPAR-γ Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción Ac. Grasos Libres TNF Resistina PPARg Leptina Angiotensina II Adiponectina PAI-1

Glitazonas Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis Mejoran la utilización de la glucosa ( a nivel musculo y tejido adiposo) Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1 a 1. 5 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina Control glucemico más duradero Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado ≥ I - Hipertransaminasemia > 2, 5 LAN Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca Anemia Aumento de peso Aumento riesgo de fracturas

Inhibidores de disacaridasas: Acarbosa y Miglitol Mecanismo de acción: Disminuyen o retrasan la absorción de carbohidratos Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en monoterapia Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 0, 5 %. Recomendación: Pacientes con glucemia basal normal y elevación de GPP. Como alternativa si hay contraindicación de otros fármacos. . Contraindicaciones: - Enfermedades intestinales (inflamatoria, malabsorción , etc) - insuficiencia hepática - Insuficiencia renal (Cl. Cr < 30 ml/min) Efectos secundarios: Digestivos tratamiento de hipoglucemia con glucosa pura

El "efecto incretina“: diferentes respuestas a la glucosa oral e intravenosa Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada 400 Insulina en plasma (pmol/L) Glucosa en plasma (mg/d. L) 200 50 g glucosa 150 100 50 0 200 100 0 – 30 N=6 300 IV=intravenosa 0 30 60 90 120 150 Tiempo (min) 180 210 – 30 Oral IV Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492– 498. 0 30 60 90 120 Tiempo (min) 150 180 210

Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa Ingestión de alimentos Páncreas Tubo digestivo Liberación de hormonas intestinales: incretinas* Insulina por las células β dependiente de la glucosa (GLP-1 y GIP) GLP-1 y GIP activos Enzima DPP-4 cél. β cél. α Glucemia en ayunas y posprandial Glucagón por las células α dependiente de glucosa (GLP-1) GLP-1 GIP inactivo *Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales Adaptado de Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999; 20: 876– 913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003; 2: 365– 372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929– 2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18: 430– 441. 16

GLP-1 y el GIP en la diabetes tipo 2 Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Niveles de incretinas GLP-1 (p<0, 05 frente a TNG) GIP Intactos* Acciones de las incretinas Intactas (p=0, 047 frente a TNG) *Al corregirse el sexo y el IMC Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717– 3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993; 91: 301– 307. TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa 31

La inhibición de la DPP-4 incrementa el GLP-1 activo Comida LIberación intestinal de GLP-1 t½=1– 2 min GLP-1 activo DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; DPP-4 GLP-1=glucagon-like peptide-1 GLP-1 inactivo (>80%) Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A 39. Abstract 160 -OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126 -1131.

terapias a base de incretina Terapias a base de incretina inhibidores DPP -4 sitagliptina, vildagliptina saxagliptina agonista receptor de GLP-1 exenatida Análogo de GLP 1 Humano liraglutida

Slide No 34 Comparación indirecta de análogos GLP-1 vs. inhibidores de DPP-4 Parámetros Administración Reducíón de Hb. A 1 c Inhibidores de DPP-4 oral Análogos GLP-1 Injección sc 0. 6– 0. 7% 1. 0– 1. 5% Autoanálisis de glucosa No es necesario Presión arterial sistólica Sin cambios Reducción Hypoglucemia Muy bajo riesgo* Peso corporal Sin cambios Reducción *puede aumentar si co-administrada cn una SU Derived from Drucker et al. Lancet 2006; 368: 1696 -1701; Richter et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16; (2): CD 006739; Colagiuri et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S 360 (Abstract 899); Schmitz et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): PS 078 (Abstract 888)

Inhibidores DPP-4: Sitagliptina Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. No hipoglucemias en monoterapia Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1. 5 %. Recomendación: en monoterapia como alternativa a metformina y/o Su asociada a metfomina SU ó pioglitazona asociada en triple terapia a met+Su ó met+pioglitazona asociada a insulina con ó sin metformina Contraindicaciones: insuficiencia renal Cl. Cr < 60 ml/min Efectos secundarios: gastrointestinales: nauseas, dolor abdominal cefaleas procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo

Inhibidores DPP-4: Vildagliptina Clinica: Reducciòn de la glucemia postprandial. Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1. 5 %. Recomendación: no está indicado en monoterapia asociada a metfomina ó pioglitazona ( dosis dividida), asociada SU ( dosis 50 mg ) Contraindicaciones: insuficiencia renal Cl. Cr < 50 ml/min alteracion hepatica ( transaminasas ≥ 3 VN) Efectos secundarios: Medir transaminasas gatrointestinales. Nauseas, dolor abdominal cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas) procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo a

Inhibidores DPP-4: Saxagliptina Eficacia: descenso de Hb. A 1 c de 1. 5 %. Recomendación: no está indicado en monoterapia asociada a metfomina , SU ó pioglitazona Contraindicaciones: insuficiencia renal Cl. Cr < 50 ml/min insuficiencia hepatica grave Efectos secundarios: gatrointestinales. Vomitos cefaleas. Mareos, alteraciones piel (ampollas) procesos respiratorios infecciosos ¿pancreatitis? Se desconocen sus efectos a largo plazo

Inhibidores de DDP-4 comercializados

Administración sc 2 veces/dia exenatide Byetta® Reducción A 1 c 1. 5% Indicado en DM 2 con IMC ≥ 30 Terapia dual: Asociación con metformina/SU/pioglitazona Triple terapia: Metformina+Su ó metformina+piog Contraindicaciones: Insuficiencia cardiaca III y IV Enfermedad infl intestinal. Gastroparesia Efectos secundarios: nauseas ( transitorias) Pancreatitis aguda. Se desconocen sus efectos a largo plazo

Liraglutide Victoza® Administración sc 1 vez/dia Pendiente de comercializarse en España

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2 ALGORITMOS DE TRATAMIENTO

Glitazonas

Update 1 -08 RGZ`puede estar asociado Con mayor riesgo de CI

Algoritmo ADA-EASD (diciembre 2008) Tier 1: WELL-VALIDATED CORE THERAPIES Lifestyle + Metformin STEP 1 STEP 2 Tier 2: LESS WELL VALIDATED THERAPIES Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Basal Insulin Lifestyle + Metformin + Pioglitazone No hypoglycemia Oedema/CHF Bone loss Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea STEP 3 Lifestyle + Metformin + Intensive Insulin Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist No hypoglycemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle + Metformin + Basal Insulin

ALGORITMO CANADIAN DIABETES ASSOCIATION 2008 Intervenciones sobre estilos de vida (dieta y actividad física) Hb. A 1 c<9% Hb. A 1 c>9% Fármacos sin esperar efecto estilos de vida Metformina E S T I L O S V I D A Insulina ± Metformina Si no se alcanza objetivo → Añadir otro fármaco según ventajas e inconvenientes Familia Hb. A 1 c Hipos Ventajas Inconvenientes Glitazona Rara Monoterapia persistente Necesita 6 -12 semanas para máx efecto Aumento de peso Edema, I. Cardiaca, fracturas en mujeres Inhib Alfaglucos Rara Control glucemia postprandial Peso neutral Efectos gastrointestinal o Rara Control glucemia postprandial Peso neutral Nuevo (seguridad desconocida) Si No tope de dosis Pautas flexibles Ganancia peso Meglitinida o Sí Control glucemia postprandial Requiere 2 -3 dosis Sulfonilurea Sí Las nuevas menos hipoglucemias Ganancia peso Perdida peso No Pérdida peso Efectos gastrointest inal (Orlistat) Aumento frec cardiaca (sibutramina) Inhib DPP 4 d e • Metformina + otros F ó • Insulina Hiperglucemia sintomática y descompensación metabólica Insulina • Añadir otro F de diferente clase ó • Añadir insulina basal bedtime a los FO • Intensificar la dosis de insulina

Algoritmo de tratamiento de la DM 2 - NICE 2008 Dieta + ejercicio Considerar sulfonilurea si: • No hay sobrepeso • La metformina no se tolera o está contraindicada • Se requiere una rápida respuesta terapéutica por síntomas hiperglucémicos • Considerar secretagogo de acción rápida en pacientes con estilo de vida errático • Ofrecer SU de dosis única si hay problemas de cumplimiento • Considerar glitazona sólo si hay problema potencial de hipoglucemia por SU o intolerancia a Metformina • Considerar añadir glitazona si la insulina es inaceptable o inefectiva • Consdierar Exenatida en obesos si se cumplen criterios de indicación. • Considerar pioglitazona en combinación con insulina si ha sido efectiva previamente y no se consigue el control con altas dosis de insulina. • Advertir al paciente de retirarla si edemas * O bien objetivo acordado individualmente A 1 ≥ 6, 5%* Metformina+Sulfonilurea A 1 c ≥ 7, 5%* Añadir glitazona o insulina A 1 c ≥ 7, 5%* Insulina+metformina +Sulfonilurea A 1 c ≥ 7, 5%* Aumentar dosis de Insulina e intensificar el régimen

Algoritmo de tratamiento de la DM 2 - NICE 2008 Update Mayo-2009 1 - inhibidores DPP-IV: -segundo fármaco en lugar de SU: si riesgo de hipoglucemias o intolerancia a SU -segundo fármaco en lugar de MET: si intolerancia a MET -tercer fármaco ( MET+SU): si insulina no es aconsejable -continuar con estos fármacos si se consigue una reducción ≥ 0. 5% de Hb. A 1 c en 6 meses - en lugar de Glitazonas si están contraindicadas ó no debe aumentar de peso 2 - Exenatide -si IMC ≤ 35 y pérdida de peso es beneficiosa -solo continuar si reducción ≥ 1% y perdida peso>3% en 6 meses 3 -Insulina -insulina basal (NPH). Detemir ó glargina si NPH no adecuada. -pauta de ajuste de insulina

ALGORITMO GUIA MINISTERIO SANIDAD Y CONSUMO 2008 INTERVENCION ESTILOS DE VIDA (Dieta y Ejercicio) Hb. A 1 c 7% Monoterapia METFORMINA 1 Hb. A 1 c 7% * Doble terapia Rechazo a Insulina Tto combinado ADO + Insulina 3 -6 meses Puede considerarse una Sulfonilurea en pacientes sin sobrepeso (IMC<25) METFORMINA 2 + SULFONILUREAS 3 SU + MET + GLITAZ Hb. A 1 c 7% * INSULINA (NPH) 4 NOCTURNA + METFORMINA ± SULFONILUREAS 5 Hb. A 1 c 7% * (METFORMINA ± SULFONILUREAS) + Intensificar Tto con INSULINA en 2 o más dosis 1 - Si intolerancia a Metformina, utilizar Sulfonilureas 2 - Si intolerancia a Metformina, utilizar Glitazonas (preferentemente Pioglitazona) 3 - Si Sulfonilureas contraindicado o comidas irregulares, utilizar Glinidas (Repaglinida, Nateglinida) 4 - Si hipoglucemias nocturnas, insulina análoga lenta (Glargina o Detemir) 5 - Revisar la necesidad de continuar con sulfonilureas o de disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias. * La cifra de Hb. A 1 c ≥ 7 es orientativa • El objetivo debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes

Los algoritmos coinciden en: -Primer fármaco a utilizar: Metformina ( en todo paciente con DM 2, tenga ó no tenga exceso de peso). Dosis progresivamente creciente. -Segundo fármaco: - SU (ADA/EASD, NICE, MSC). - Individualizar: Canadiense, GEDAPS …no coinciden en: - Metformina desde el inicio ( ADA/EASD) ó no - Fármaco a utilizar en caso de no tolerancia o contraindicación de MET -Segundo escalón: ¿individualizar? -Inclusión de nuevos fármacos -Criterios economicistas ( MSC) -Mantener ó no SU al iniciar Insulina

1º fármaco Sulfonilurea metformina Repaglinida Sitagliptina Pioglitazona Acarbosa insulina

2º fármaco Sulfonilurea Repaglinida Metformina + Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Pioglitazona Exenatide

3º fármaco Metformina + 2º fármaco INSULINA Sulfonilurea Repaglinida Sitagliptina Pioglitazona Exenatide

Triple terapia La más estudiada: metformina+sulfonilurea+pioglitazona En ancianos, la más segura: metformina+repaglinida+pioglitazona Si limitaciones para glitazonas metformina +sulfonilureas + IDDP-4 ( menos estudiadas)

La elección va a depender de: Potencia para reducir A 1 c Riesgo de inducir hipoglucemias Influencia en el peso corporal Impacto sobre glucemia basal o postprandial Patologias asociadas Riesgo de efectos adversos Tolerancia coste

Dieta + Ejercicio + Educación Se alcanza objetivo de Hb. A 1 c * No se alcanza objetivo de Hb. A 1 c * Hb. A 1 c 7 - 8, 5% Hb. A 1 c > 8, 5% Continuar con el mismo Tto. Metformina Si Intolernacia o CI, valorar: Asintomático Hiperglucemia 1. SU** 2. IDPP-4*** 3. Repaglinida 4. Pioglitazona 5. Inhibidores de disacaridasas 6. Insulina sintomática Metformina asociada a: Insulina + metformina - sulfonilureas** o glinida o - IDPP-4 *** o No se alcanza objetivo de Hb. A 1 c* en 3 meses - TZD o - Agonistas GLP-1 No se alcanza objetivo de Hb. A 1 c* en 3 meses Metformina + insulina basal Triple terapia: metformina, sulfonilurea, pioglitazona No se alcanza objetivo de Hb. A 1 c* en 3 meses Metformina + Insulinoterapia intensiva

q…. más inhibidores DDP-IV Fármacos futuros q…. más analogos GLP-1 Lisixenatide ( Sanofi) q. Dapagliflozina (inh SGLUT 2) q. Activadores GK q. Nuevas insulinas

¿preguntas?