Tratamiento emprico de la Candidemia Guillermo Cuervo Servicio

Tratamiento empírico de la Candidemia Guillermo Cuervo Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Bellvitge

Casos Clínicos CASO 1 Mujer de 65 años Antecedentes: • DM tipo 2 • 2006 LAM QMT RC • 2007 ingresa a HCL Alo-TPH • Complicaciones durante aplasia: – Mucositis grave – Neutropenia febril a pesar de ATB (Cefepime + Amikacina las CASO 2 Varón de 59 años Antecedentes: • DM tipo 2 • EPOC/SAOS • Neoplasia infiltrante de vejiga • Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada • primeras 48 h + posaconazol profiláctico) 5 días después shock séptico • – Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable TAC: asa de Bricker necrótica re. IQ. Tratamiento con Imipenem • Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica ¡ Hemocultivos con Levaduras!

CASO 1 Ullmann A. et al. Clin Microbiol Infect 2012

CASO 2 Cornely O. et al. Clin Microbiol Infect 2012

C. albicans C. parapsilosis C. glabrata C. tropicalis C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae Otras Guinea J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014

La ecología de las especies de Candida responsables de fungemia varía en cada región geográfica y en cada hospital http: //www. gemicomed-seimc. org/docs/Javier-Peman. pdf

El uso masivo (e indiscriminado) de equinocandinas puede suponer un incremento de cepas resistentes a estos fármacos Beyda N. et al, Clin Infect Dis 2014

¿Qué premisas debería cumplir el tratamiento empírico óptimo de la candidemia? • Ser activo contra las especies y cepas responsables de candidemia • Tener actividad fungicida, en particular en pacientes en shock séptico • Otras consideraciones… üPenetración ocular üConcentración en orina

TRATAMIENTO ACTIVO ¿Se puede predecir la resistencia a azoles?

• Se utilizó una cohorte de 914 pacientes para derivar y validar un modelo de predicción • Definiciones: a. Cepas No-susceptibles a fluconazol (Flu-NS): aislados con una CIM ≥ 4 mg/L (además de C. krusei, C. glabrata y C. guilliermondii) b. Unidades de alta prevalencia (HPU): aquellas con ≥ 15% de aislados Flu-NS Cuervo G. , Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

Independent Risk Factors Associated With Flu-NS Candidemia Multivariate Analysis Characteristic Coefficient AOR 95% CI p-value Malignancy 1. 3 0. 8– 1. 9 0. 282 SOT or HSCT recipient HPU 2. 1 1. 1– 4. 6 0. 047 1 7. 5 4. 7– 12. 1 < 0. 001 2 Prior azole therapy (≥ 3 d) 2. 1 1. 2– 3. 6 0. 014 1 Shock séptico 1 punto extra -

Candidemia Local epidemiology: • ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit? 2 points Patient history: • ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point • ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point “X” points Vital signs: • ¿Is the patient in septic shock? 1 point

Cohorte de derivación: CANDIPOP (CLSI) 617 Pacientes Derivation cohort Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥ 1 85. 8 51. 8 92. 9 33 ≥ 2 82. 1 65. 6 93 39. 9 ≥ 3 38. 8 89. 2 84 50 ≥ 4 9. 7 98. 8 79. 7 68. 4 5 100 78. 5 100

Validación Interna: CANDIPOP (EUCAST) 617 Pacientes EUCAST internal Validation Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥ 1 95. 8 45. 6 97. 3 35 ≥ 2 94. 4 58. 7 97. 1 41 ≥ 3 39. 6 88. 1 82. 7 50. 4 ≥ 4 9. 7 98. 7 78. 2 70 5 1. 4 100 76. 9 100

Validación Externa: Cohorte internacional 297 Pacientes External validation cohort Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥ 1 87. 7 39. 6 93. 1 25. 6 ≥ 2 84. 2 49. 6 92. 9 28. 4 ≥ 3 42. 1 84. 4 85. 8 39. 3 ≥ 4 17. 5 97. 9 83. 2 66. 7 5 1. 8 100 80. 9 100

Candidemia Local epidemiology: • ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit? 2 points Consider Fluconazole therapy Patient history: • ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point • ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point No ≥ 2 points Yes Vital signs: • ¿Is the patient in septic shock? 1 point Echinocandin therapy advisable Cuervo G. , Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

Casos Clínicos CASO 1 Mujer de 65 años Antecedentes: • DM tipo 2 • 2006 LAM QMT RC • 2007 ingresa a HCL Alo-TPH • Complicaciones durante aplasia: Flu-NS SCORE=4 puntos – Mucositis severa – Neutropenia Febril a pesar de ATB (Cefepime + Amikacina las C. primeras 48 h + posaconazol profiláctico ) Fluco: 64) krusei (CIM – Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable CASO 2 Varón de 59 años Antecedentes: • DM tipo 2 • EPOC/SAOS • Neoplasia infiltrante de vejiga • Flu-NS SCORE=0 puntos Julio/2012 ingreso a URO para IQ • 5 días después shock séptico • C. Fluco: 0, 125) IQ. albicans Tratamiento(CIM con Imipenem • Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica programada TAC: asa de Bricker necrótica re-

¿Fungistático o Fungicida?

Time to kill curves Fluconazol Fungistático Klepser M et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Anidulafungina Fungicida Nguyen KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2009

Pound M et al. J Antimicrob Chemother 2010

• 89% sólo candidemia • 97% No neutropénicos • Ensayo de No inferioridad • End point primario: Respuesta global al final de la terapia EV (clínica y microbiológica) Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

• Análisis post-hoc • El aclaramiento precoz de la candidemia en los tratados con equinocandinas sugiere un efecto fungicida Reboli et al. BMC Infectious Diseases 2011

Kett et al. Critical Care 2011

• Se consideraron sólo estudios en los que se disponía de datos individuales de los pacientes • End point primario: Mortalidad 30 d • End point secundario: éxito clínico y microbiológico • 7 EC inluídos 1915 pacientes (¿ 2224? ) Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Otras consideraciones…

• Estudio prospectivo seguido de un ECR • 370 episodios de candidemia (16% afectación ocular) • Significativamente más frecuente por C. albicans • En el 18% de los casos la primer funduscopia fue negativa • La afectación ocular se relacionó significativamente con la duración de la candidemia Oude Lashof et al. , Clin Infect Dis 2011

• 85 candidemias de probable foco urinario – 61 pacientes tratados con Fluconazol – 19 pacientes tratados con Equinocandinas • End point: fracaso clínico Cuervo G. et al, ECCMID 2015

Conclusiones (I) • Ante una candidemia podemos enfrentar escenarios clínicos muy diferentes • A pesar de ello, las guías europeas actuales proponen un manejo empírico inicial similar • La epidemiología local debe ser tenida en cuenta al decidir un tratamiento empírico • A la inversa, el uso de antifúngicos puede condicionar nuestra futura ecología

Conclusiones (II) • El SCORE Flu-NS es fácil de usar a la cabecera del enfermo y permite estimar el riesgo candidemias NO susceptibles a fluconazol • El debate fungicida / fungistático en el plano clínico no está saldado aún… • Parece razonable no obstante ofrecer un tratamiento empírico inicial con equinocandinas a pacientes gravemente enfermos

¡¡Muchas Gracias!!