TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIN ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES

TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIÓN ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS ASOCIACIONES Dr. CARLOS DERLIS ABATE PROFESOR EXTRAORDINARIO DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE CUYO CONSULTO EN FARMACOLOGIA PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGÍA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIVERSIDAD DE MENDOZA

INFLAMACIÓN REACCIÓN O CONJUNTO DE RESPUESTAS GENERADAS POR DISTINTOS MECANISMOS PATOGÉNICOS, UBICADAS PRINCIPALMENTE EN EL TEJIDO CONECTIVO E IRRIGACIÓN SANGUÍNEA. MECANISMO DEFENSIVO ELEMENTAL, GENERALMENTE BENEFICIOSO LA INFLAMACIÓN SOLO DEBE SER TRATADA CUANDO ES UN PROCESO DESPROPORCIONADO O CRÓNICO

SISTEMA PROINFLAMATORIO SECUNDARIO QUININOGENO KALICREINA QUININAS ECA BRADIQUININA KALIDINA

CASCADA DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A 2 Acido Araquidónico Vía ciclooxigenasa Prostaglandinas Vía Lipooxigenasa Tromboxanos Leucotrienos

CICLOOXIGENASAS COX - 1 Constitutiva en: • • Mucosa gástrica Plaquetas Vasos sanguíneos Riñón COX - 2 Constitutiva en: S. N. C. y Riñón Inducible en: tej. con inflamación Needleman P, Science and Medicine Jan/Feb 1998

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides Indicaciones v Reacción alérgica aguda v Edema de glotis v Shock anafiláctico v Crisis asmática aguda

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides PREPARADOS v FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRÓN v FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE v FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRÓN v FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE v DEXAMETASONA 0, 5 mg comprimidos DECADRÓN v MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS I) Cuadros clínicos agudos: ejemplo síndrome ciático Asociaciones farmacológicas parenterales: Antiinfl esteroide AINES Antineuríticos dexametasona piroxican hidroxocobalamina piridoxina betametasona diclofenac hidroxocobalamina FLEXICAMIN B 12 FLOGIATRIN B 12 OXA B 12

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS II) Cuadros clínicos subagudos: • • Artritis, artrosis, fibromialgias, traumatismos. Asociaciones medicamentosas por vía oral. • • AINES: diclofenac 50 mg Analgésico no opiaceo: paracetamol 500 mg 300 mg Tafirol Artro Oxagesic Paracetamol Forte

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS III) Cuadros clínicos crónicos: • Dolores osteo artro musculares persistentes • Artritis, artrosis, fibromialgias, espondilitis • Meloxican 7 – 15 mg Flexium Sidus Mobic Boehringer • Diclofenac 50 mg Voltaren Novartis

Ibuprofeno - Farmacocinética ABSORCIÓN SISTEMA PORTA HÍGADO efecto 1 ra P 15% 85% SANGRE RIÑON 90 % metabolitos 10 % Ibuprofeno METABOLISMO HEPÁTICO VM 2 hs UPP 99 % B 75 % Pico C 1 – 2 hs barrera HE 90 % dosis hidroxilación encéfalo leche materna 1% conjugación ác. Glucurónico, sulfato, cisteina placenta 1%

Clorzoxazona • Relajante muscular de acción central zonas subcorticales cerebro, medula espinal • Inhibe arcos reflejos multisinápticos generan y mantienen el tono músculo esquelético espasmos musculares y contracturas movilidad articular • Buena absorción GI inicia efecto 30` concentración Mx 2 horas duración del efecto 6 – 8 horas

Clorzoxazona + Ibuprofeno 250 MG 600 MG INDICACIONES • Lesiones traumáticas y no traumáticas • Luxaciones - Lumbago • Tortícolis - Mialgias • Cérvicobraquialgias – Síndrome Cervical • Espondiloartrosis - Osteoartritis • Cefalea tensional - Disminorrea

¿ CÓMO SE MANIFIESTAN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ? • ü DOLOR ü CALOR, ü COLOR Y ü TUMEFACCIÓN MALAS POSTURAS LIMITACIÓN en las actividades cotidianas

DOLOR v. Es una sensación específica y subjetiva, desagradable, que expresa lesión tisular actual o inminente. v. El dolor agudo es una señal de alarma para la integridad del organismo. v. Un mecanismo protector que aparece cada vez que se lesiona cualquier tejido y determina que el paciente reaccione eliminando el estímulo doloroso. v. El dolor crónico no posee ningún rol fisiológico, se acompaña de destrucción de tejidos y puede provocar sufrimiento prolongado e intolerable.

TIPOS DE DOLOR v SOMÁTICO: se origina en estructuras: huesos, articulaciones, músculos analgésicos no opiáceos: paracetamol analgésicos opiáceos: tramadol, nalbufina AINES: meloxican, diclofenac, ibuprofeno v VISCERAL: origen vísceras huecas: esófago estómago, intestino, vías biliares, uréteres vejiga, útero. antiespasmódicos: camilofina, propinoxato v NEUROPÁTICO: lesiones nervios, ganglios coanalgésicos o coadyuvantes farmacológicos anticonvulsivantes: ác valproico, carbamazepina, DFH antidepresivos: amitriptilina, imipramina

o ARTROSIS o Osteoporosis o ARTRITIS o Fibromialgia QUÉ ES LO QUE TENGO ? ?

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO §Aliviar el dolor y los síntomas asociados. §Aliviar la rigidez e inflamación. §Mantener la función articular. §Reducir la discapacidad §Mejorar la calidad de vida

ARTRITIS REUMATOIDEA

ARTROSIS

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Acciones farmacológicas v. Efecto analgésico. v. Efecto antitérmico. v. Efecto antiinflamatorio. v Efecto antiagregante plaquetario.

Estudio comparativo de las acciones de los aines Fármaco Analgesia Antipirésis Antiinflamatorio Efectos adversos Aspirina ++ ++ +++ Diclofenac ++ ++ ++ Dipirona +++ + + Paracetamol +++ + +

Paracetamol - Farmacocinética ABSORCIÓN SISTEMA PORTA HÍGADO efecto 1 ra P 25% 100% VM Hs RIÑON % ac. débil liposoluble 1– 2 SANGRE UPP 20 – 50 % B 1 g 90 0, 5 g 69 % METABOLISMO HEPÁTICO barrera HE filtr. Glomerular 90 % dosis reabsorción tubular hidroxilación 90 % metabolitos encéfalo leche materna conjugación ác. Glucurónico, sulfato, cisteina

Paracetamol o Acetaminofeno v Derivado de la anilina. v Efecto analgésico y antipirético significativos. v Efecto antiinflamatorio débil. v Escasa acción sobre COX periférica y activación de neutrófilos. v Buena absorción intestinal concentración máxima en 30 – 60 ‘. VM 3 – 4 horas v Metabolismo enzimas microsomales hepáticas. v Dosis 1 g. cuatro veces por día. v Acetil benzoquinona – glutation hepático y renal.

Diclofenac – Farmacocinética ABSORCIÓN SISTEMA PORTA HÍGADO 100% C. Mx 2 -3 hs BIOFASE 35 % bilis 65 % riñón SANGRE efecto 1 ra P 50% V. M. 1 a 2 hs UPP 99% B 50% METABOLISMO HEPÁTICO citocromo P 450 isoenzima CYP 2 C hidroxilación conjugación ac. glucurónico sulfato

FARMACOCINÉTICA: CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DICLOFENAC PARACETAMOL 2 mg/ml 1, 5 1 0, 5 0 TIEMPO - HORAS

PARACETAMOL – DICLOFENAC Potenciación de acciones farmacológicas A nivel central: paracetamol: analgésico y antitérmico efecto instantáneo: 15 - 30 min duración 4 - 6 hs. A nivel central y periférico: diclofenac: analgésico, antitérmico, antiinflamatorio. efecto máximo 2 hs. duración 8 – 10 hs.

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Paracetamol COX 2 Inhibición no competitiva reversible diclofenac inhibición competitiva reversible PGE 2 Neuronas termosensibles Centro termoregulador Efecto antipirético centros subcorticales del dolor núcleos talámicos tubérculos cuadrigéminos núcleos periacueductales núcleos periventriculares efecto analgésico

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN TEJIDOS PERIFÉRICOS paracetamol altas concentraciones de peróxidos diclofenac Inhibición COX 2 producción de PG leve efecto antiinflamatorio sensibilidad receptores efecto analgésico efecto antiinflamatorio

PARACETAMOL – DICLOFENAC Potenciación de acciones farmacológicas • Potenciación del efecto analgésico: - paracetamol: efecto analgésico central - diclofenac: efecto analgésico central y periférico. • Potenciación del efecto antitérmico: - paracetamol: efecto centro termoregulador - diclofenac: efecto centro termoregulador • Efecto antiinflamatorio: - paracetamol: leve efecto periférico - diclofenac: potente efecto periférico

PARACETAMOL – DICLOFENAC INDICACIONES v Dolores óseos, articulares y musculares. v Artritis en general – artritis reumatoide. v Artrosis. v Espondilitis anquilosante. v Fibromialgia. v Migraña. v Dismenorrea. v Anexitis. v Dolores post quirúrgicos. v Dolor dental. v Fiebre

PARACETAMOL – DICLOFENAC POSOLOGIA v 1 comprimido cada 8 hs (3 por día) v 1 comprimido cada 12 hs (2 por día) v dosis máxima: 1 comprimido cada 6 hs (4 por día). v administrar períodos de 20 días como máximo. Suspender una semana y reiniciar el ciclo.

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

Mecanismo de Acción de los AINEs del Grupo Coxib Acido Araquidónico COX-1 Constitutiva PG Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Citoprotección gástrica Hemostasia Riñón Tromboxano A 2 COX-2 Inducible PG Mediadores del dolor, inflamación y fiebre Prostaciclina

Mecanismo de Acción de los AINEs Acido Araquidónico COX-1 “Constitutiva” PG TX Protección de la mucosa gástrica AINESPECIFICOS AINES SELECTIVOS Hemostasis Función Renal Bakhle et al. Med Inflamm. 1996; 5: 305 -323. Vane et al. Inflamm Res. 1995; 44: 1 -10. Klippel. Primer on Rheum Diseases 1997; 422 -426. AINES ESPECÍFICOS COX-2 “Inducible” PG TX Mediadora del dolor, inflamación y fiebre

ANTIINFLAMATORIOS 2007 v“¿POR QUÉ MELOXICAM? ”

ACTIVIDAD DE AINES SOBRE COX-2 100 Promedio ponderado de inhibición (PPI%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 - 10 placebo* rofecoxib* meloxicam naproxeno diclofenac ibuprofeno sódico

Actividad de AINEs* sobre la COX-1 (Generación de tromboxano B 2) Promedio ponderado de inhibición (PPI%) 10 0 80 60 40 20 0 – 20 placebo* rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno naproxeno (n=15) 12, 5 mg qd 25 mg qd 15 mg qd 50 mg tid 800 mg tid sódico (n=12) (n=8) 550 mg bid (n=8) qd = una vez por día; tid = tres veces por día; bid = dos veces por día

Aines: éxitos terapéuticos en osteoartritis Estudio IMPROVE impact of Meloxicam on Prescriptions Regimens in Osteoarthritis vs everyday care. ( multicéntrico en 1309 pacientes con OA). • Gamier P. , Singh G. , Reed J. I. , Arnold P. , Hwang E. , The effect of meloxicam vs usual care. • NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

• • Gamier P. , Singh G. , Reed J. I. , Arnold P. , Hwang E. , The effect of meloxicam vs usual care. NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

• Singh G. , Triadafilopoulos G. , Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications. Standford University

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides Indicaciones v Reacción alérgica aguda v Edema de glotis v Shock anafiláctico v Crisis asmática aguda

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides PREPARADOS v FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRÓN v FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE v FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRÓN v FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE v DEXAMETASONA 0, 5 mg comprimidos DECADRÓN v MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

Mecanismo de Acción de los AINEs: La Teoría de “VANE” COOH Acido araquidónico COX Aines Prostaglandinas Dolor, inflamación y fiebre pero también afectan la hemostasis, la protección gastrointestinal y renal 1971

Opciones para el Manejo Farmacológico Analgésicos no opiáceos: paracetamol, dipirona AINES: meloxicán, diclofenac, ibuprofeno, aspirina Asociaciones: paracetamol - diclofenac Coxibs: rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib Analgésicos opiáceos: tramadol, morfina, nalbufina Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995; 38(11): 1535 -1540; Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1999; 38(11): 1541 -1546; Lane NE J Rheumatol 1999; 24(supl 49): 20 -24.

PARACETAMOL – DICLOFENAC CONTRAINDICACIONES v Hipersensibilidad al paracetamol o diclofenac. v Úlcera péptica. v Hemorragia gastrointestinal. v Insuficiencia renal grave. v Embarazo: tercer trimestre, ductus arterioso. v Niños

COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano Glomérulo: Podocitos: COX-2 Cel. granulares secretoras renina COX-1, COX-2 Arteriola aferente: COX-1, COX-2 Túbulo distal Túbulo Contorneado Proximal Rama ascendente: COX-2 Mácula densa: COX-2 Asa de Henle Arteriola eferente: COX-1, COX-2 Nantel et al. FEBS Letters. 1999; 457: 475 -477. Schnermann et al. J Clin Invest. 1999; 104: 1007 -1009.

PROSTAGLANDINAS Y FUNCIÓN RENAL COX 1 PGI 2 COX 2 PGE Flujo plasmático renal – Diurésis Natriurésis y caliurésis Excreción Cl Na y H 2 O PROSTAGLANDINAS ------ SISTEMA ADRENÉRGICO SISTEMA RAA FPR FG Diuresis Urea K Cl Na H 2 O Volemia, Hipertensión arterial, edemas.

TRATAMIENTO CRÓNICO CON AINES v Nefritis intersticial crónica. v v lesión vasa recta isquemia medular atrofia tubular - fibrosis peritobular concentración y acidificación de orina Necrosis tubular y glomerular Ruptura papilar hidro o pionefrósis Insuficiencia renal terminal Carcinoma uroepitelial

Mecanismo de Toxicidad Gastrointestinal Asociada con AINES Inhibición COX-1 Daño epitelial Efectos mediados por la prostaglandina Efectos directos Daño microvascular HCl • Mucina • Fosfolípidos activos de superficie • Secreción HCO 3 • Proliferación de la mucosa • Expresión incrementada de la adhesión molecular Erosión • Adherencia de neutrófilos HCl • Estasis • Isquemia microvascular • Formación de radicales libres Ulcera crónica Adaptado de Scheiman JM Gastroenterol Clin North Am 2002; 25(2): 279 -298.

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib