Tratamiento de la Anemia en paciente adulto con

Tratamiento de la Anemia en paciente adulto con Insuficiencia Renal Crónica Miriam Nieto Junio 2006

DEFINICION IRC (K/DOQI) v Daño en el riñon de >= 3 meses, que se manifiesta con daño estructural o anomalia en la funcion del riñon composicion sangre, composicion orina, pruebas de imagen FG (< 60 ml/min), proteinuria (>300 mg/dia), microalbuminuria(30 -300 mg/dia). Creatinina solo NO: malnutricion, cirrosi, ancianos v FG< 60 ml/min/1, 73 m 2 con o sin daño en el riñon ** National Kidney Foundation`s Kidney Dialysis Outcomes And Quality Initiative 2

CLASIFICACION DE IRC Grado 1 Daño renal con FG normal >90 ml/min/1. 73 m 2 Grado 2 Daño renal con FG leve 60 -89 ml/min/1. 73 m 2 Grado 3 FG severa 30 -59 ml/min/1. 73 m 2 Grado 4 FG moderada 15 -29 ml/min/1. 73 m 2 Grado 5 Fallo renal <15 ml/min/1. 73 m 2 (DIALISIS) ** Formula MDRD (medical of diet renal disease) 3

Comorblidades y complicaciones • Anemia • Hipertension • ECV • Diabetes • Osteodistrofia • Malnutricion, • Acidosis metabolica • Dislipemias • Calidad de vida 4

Debemos intervenir para evitar complicaciones…. . • ANEMIA – PROBLEMAS ASOCIADOS – Cardiovasculares • Aumento del gasto cardiaco • Hipertrofia ventriculo izquierdo • angina y otros síntomas isquémicos – Hipoxia • difusion pulmonar • Hipoxia de los tejidos • Alteraciones de la hemostasia – Disminución de la calidad de vida • Fatigabilidad-somnolencia • Falta de concentración • Disfunción sexual 5

Cardio-renal anemia syndrome • Anemia LVH/ IM – Aumenta gasto cardiaco – Limita suministro de O 2 a miocardio – resistencia periferica: VD, disminuye viscosisdad sangre • Mayor riesgo de mortalidad en paciente jovenes (25 -35 años) 6

Asociación entre anemia y enf. cardiovascular: Parámetro Hemoglobina Unidad RR Disminución de 1, 32 0, 5 g/dl TA Sistólica Incremento de 1, 37 15 mm Hg Levin A y colb, Am J Kidney Disease 1999 Jul; 34 (1): 125 -34 7

Anemia : Prevalencia • Health Care Financial Administration Medical Evidence (Kidney Int 2001) 2728 pacientes al inicio de la dialisis 42, 1% con Hto 30 -33% 51% pacientes Hto<28% Hto medio de 29, 3% • United States Renal Data System (2003 Anual Data Report) 32, 4 % pacientes reciben EPO antes de la dialisis • Registro Europeos- ERIRS- ESAM- PRESAM Valderrabano F, NDT, 2002 La mayoría de los pacientes pre diálisis en Europa están anémicos y el tratamiento se inicia al comenzar hemodiálisis 8

Anemia : Prevalencia • ESTUDIO PAERI. (Curr Med Res Opin 2004) – E. multicentrico. 237 centros. 5222 pacientes. 12 meses. – Sin tto EPO/No dialisis – Hombres: 2 -6 mg/dl Cre s Mujeres: 1. 5 -6 mg/dl Cre s 47, 7% anemicos (9% Hb <10 g/dl) RELACIONADO Según estado de IRC Estadio 3 Diabetico Mujeres Hispanos, asiaticos 9

Causas de la anemia en la IRC: 1. Déficit en la síntesis de eritropoyetina (90% sintesis) 10

Causas de la anemia en la IRC: • Déficit de Hierro • Otras – Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo (vida media de los eritrocitos disminuye de 120 a dias a 60 dias en CKD 5) – Déficit de folato – Toxicidad urémica----Sub diálisis – Hiperparatiroidismo – Toxicidad por Aluminio – Hemólisis relacionada a la diálisis – Estado inflamatorio agudo y crónico 11

Caracteristicas • Crónica • Normocitica -normocrómica • Arregenerativa, con disminución del recuento de reticulocitos. • No relacionado con los niveles de EPO – Deficit de hierro Microcitica – Deficit vitamina B 12 Macrocitica 12

Evaluación de la anemia • IDENTIFICACION DE PACIENTE Y EVALUACION INICIAL – Todos los enfermos con IRC (ESTADIO 3, Diabeticos) – Controlada anualmente (screening) – Diagnostico de anemia (p 5) • Hombres < 13. 5 g/dl • Mujeres < 12 g/dl 13

Evaluación de la anemia • Hemograma: Hb, Hto, GR, Leucocitos, Plaquetas, VCM, HCM • Recuento absoluto de reticulocitos – 40000 - 50000 cel/µL • Indice produccion de reticulocitos (relacionado con pº maduracion en MO). Aun no validado • (Reticulocitos esperados/valorados)/ tº maduracion (segun valor Hb) • > 3 respuesta normal de maduracion a la anemia • <2 respuesta hipoproliferativa • Ferritina • Saturacion de tranferrina/Contenido de hemoglobina en los reticulocitos • Evaluar tambien otras posibles causas: Test Guaiac 14

¿Cómo determinamos anemia? Hematocrito / Hemoglobina HEMATOCRITO (VCM x NºGR): Influenciado por el estado de hidratación Fluctuaciones más frecuentes Variaciones de alrededor de un 5% de valores pre y post diàlisis Variaciones relacionadas a la demora en el traslado de la muestra Medición no estandarizada HEMOGLOBINA: menos variabilidad Muestra inmediata a la punción prediálisis Mitad de semana Lípidos altos, leucocitosis y macroglobulinemia elevación falsa de Hb Método: Meta cian hemoglobina 15

Evaluación depositos de Hierro en IRC • FERRITINA: – Medida de los depósitos tisulares de hierro y el modo de control de aportes de hierro Aumenta con inflamación crónica. Pueden Mostrar un nivel de depósito de hierro Y de saturación mayor que el real. – Mas relacionado con valores de hb en pacientes nd (relacionado en concentraciones muy bajas 25 ng/mcl – 11 ng 7 mcl) – En pacientes en dialisis menos relacion TRASFERRINA: • • Moviliza el hierro de los depósitos a la médula La transferrina disminuye en desnutrición e inflamación, ambas frecuentes en hemodiálisis • Relacion lineal entre la saturacion y la Hb (16 -20%) Limitacion del uso • 16

Evaluación depósitos de Hierro en IRC • % GLOBULOS ROJOS HIPOCROMOS: – Examen simple, automatizado, mide concentración de Hb – Normal < 2. 5%, ferropenia > 7 -10%. • CONTENIDO DE Hb EN LOS RETICULOCITOS: – Automatizado – Ferropenia si < 26 pg (sensibilidad 100%, especificidad 80%) 17

¿Cuáles son los objetivos a alcanzar en el tratamiento de la anemia en IRC? NFK/DOQI Mayo 2006

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NFK/DOQI Mayo 2006 • Hb ≥ 11 g/dl STRONG RECOMENDATION (22 EECC -- HD) – Hb altas (incluidas ≥ 12 g/dl) mejoria en resultados : disminucion de mortalidad, disminucion en hospitalizaciones, menor severidad de LVH. – Calidad de vida: relacion lineal (6 -16 g/dl). El efecto apreciado es menor en pacientes ND que en PD o HD. • No existe suficiente evidencia para recomendar como target concentraciones de Hb ≥ 13 g/dl en pacientes tratados con EPO 20

No > 13 g/d. L • Randomizados a Hb 13 g/dl no muestran mejoria supervivencia, nº hospitalizaciones, LVH vs randomizados a Hb < 13 g/dl. En cambio los efectos adversos fueros mayores. • HD con CVD. Target Hb 14 g/dl vs. 10 g/dl Hb 14 g/dl: – Mayor riesgo de muerte e infarto de miocardio (RR 1, 3 IC 95% 0, 9 -1, 9). Se suspendio. • HD no CVD. Target Hb 13, 5 -14, 5 g/dl vs. 9, 5 -11 g/dl Mayor nº de eventos cerebrovasculares (p= 0. 045) • Otros efectos adversos relacionados con nivel de Hb: Hipertension • Hospitalizaciones, convulsiones, No relacionado Hb 21

Hemoglobina Objetivo • ENFERMOS PREDIALISIS …Invertigacion – CREATE – CHOIR (suspendido por comité de seguridad) • INVESTIGAR si existen pacientes pueden beneficiar de target mas altos, – Enfermos pumonar, Altitud, Trabajador activo, dialisis noctuna/diurna 22

NORMAS DOQI ERITROPOYETINA 23

Inicio de tto con EPO • Asegurar depósitos de hierro con suplementos si es necesario • Iniciar si Hb< 11 g/dl DIALISIS • 80 – 120 UI/kg/sem SC • 120 -180 UI/Kg/sem IV PREDIALISIS 50 -100 UI/Kg/semana Controles cada 2 semanas hasta estabilice nivel de Hb (tº mínimo) Posteriormente controles mensuales. 24

IV/SC DIALISIS IV por comodidad y seguridad. Menor eficacia Todos los pacientes con EPO SC mantienen Hb objetivo durante 26 semanas con un 27% de dosis menor que IV. Se necesita mas dosis de EPO – (15 -50% para conseguir dosis objetivo). NO DIALISIS/PERITONEAL Subcutanea Semanal preferible 25

Frecuencia de administracion • Dialisis peritoneal – Semanal SC Dialisis - No SC semanal - Prefiere IV postdialisis, aunque mas dosis *Para conseguir Hb objetivo IV a SC 58%pacientes menos dosis 23% pacientes mas dosis SC a IV 28% pacientes menos dosis 49% pacientes mas dosis No es universal en todos los pacientes. 26

Eritropoyesis Hemoglobin (g/d. L) 12 NKF-K/DOQI™ Target Range 11 10 9 n Epoetin alfa Initiated u A m ccu io lat New Steady State 8 7 Steady State Day 0 Time Cell Production Cell Death Adapted from: Uehlinger DE, et al. Clin Pharmacol Ther. 1992; 51: 76 -89. 27

Evalucion respuesta. Titulacion dosis • > 1 g/dl en 4 semanas > 4% Hto en 4 semanas • > 2 g/dl en 8 semanas (EC aumento 0, 7 -2, 5 g/dl en 4 semanas) • REDUCCION 25% DOSIS – Hb ≥ 12 g/dl – > 1 g/dl / Hto > 4 % en 2 semanas – > 2 -3 g/dl / Hto > 6 -8% en 4 semanas • AUMENTAR DOSIS 50% Hb < 1 g/dl Hto < 2 -3% en 4 semanas 28

EFECTOS ADVERSOS: MAS FRECUENTES (> 10%): • Hipertensión arterial – Rapidez ascenso Hb – Al inicio del tto – Monitorizar en todos pacientes. – Suspender cnd refractariedad a tto Anti. HT • • • Cefalea, nauseas, artralgia Síndrome tipo influenza (vía endovenosa) Reacciones locales EVENTOS TROMBOEMBOLICOS CONVULSIONES APLASIA CELULAR 29

APLASIA CELULAR Sospecha Ac • Tras tto 4 semanas con EPO – repentino de Hb 0, 5 -1 g/dl/semana – Necesidad de transfusion 1 -2 CH/sem – Recuento plaquetay leucos normal – Reticulocitos < 10000/µL • Relacionado con administracion SC de Epo alfa por polisorbato 80 y material del envase. 30

Primer paso del tratamiento SATURAR DEPÓSITOS DE HIERRO

NORMAS K/DOQI Hierro 32

Target • FERRITINA – HD ≥ 200 ng/ – NO-HD ≥ 100 ng Nunca > 500 ng/ SATURACION TRANSFERRINA > 20% Con adecuados niveles de saturaion y deposito se logran Hb objetivo con un 30% menos de dosis de EPO. CHr ≥ 29 pg/cell Menos IV Fe 34

Valoracion Ferritina/transferrina • Ferritina/ o normal Hb – Perdidas de FE externas (sangrado, perdidas en dialisis) – SUPLEMENTOS FE • Ferritina/ Hb – Lo esperado cuando existe respuesta a la EPO. – MANTENER SUPLEMENTOS • Ferritina / TSAT / Hb Inflamacion. – SUPLEMENTOS? ? ? 35

Déficit funcional de Hierro: • El Hierro no es capaz de ser entregado a la velocidad necesaria para mantener la eritropoyesis aunque exista suficiente Fe en los depósitos. • TSat < 20% • Ferritina Normal o aumentada 36

Criterio de eficacia FERRITINAS < 100 ng/ml Y 100 – 125 MG IV TSAT< 20% 8 -10 SESIONES (800 -1200 MG) Esta dosis de carga puede darse en un plazo de hasta 3 meses Repetir la carga si Ferritina y TSat no han subido FERRITINA ( 100 -800 ng/ml) Y TSAT 20 -50% Dosis mantenimiento 25 -125 MG IV SEMANAL (EECC: 22 -65 MG/KG) FERRITINAS > 800 ng/ml TSAT > 50% SUSPENDER POR 3 MESES Y CONTROLAR 37

Evaluacion de resultados FERRITINA Y TRANSFERRINA Pacientes sin suplementos Mensual • Pacientes inician tratamiento: – Dosis de reposicion aguda 1 semana – Dosis de reposicion paulatina 2 semana • Paciente con dosis de mantenimiento con EPO 3 meses • Paciente con dosis de mantenimiento SIN EPO 3 -6 meses • Determinadas situaciones clinicas monitorizar: inflamacion, cirugia, sangrados, hospitalizacion…. TOMA DE MUESTRA SEPARADA AL MENOS 1 -2 SEMANAS DE ULTIMA DOSIS DE Fe IV O TRANSFUSION. 38

Fe oral Fe Oral • Malbsorcion: 20% de lo administrado • Aumentada por ferropenia (no en paciente renal) • Influida por el ph y quelantes. Quelantes del fósforo, quinolonas, bloqueadores H 2, bloqueadores de la bomba de H+, • Mala adherencia por los efectos adversos: irritación gastrica y constipación. • Adm asociado Ascorbico: no dosis necesaria, formacion de oxalatos. INDICADO Enfermos sin acceso Enfermos con hemodialisis peritoneal, mantenimiento HD con fenómenos de hipersensibilidad Fe IV HD con Hb 12 g/dl, sin req de EPO y deficiencia de Fe DOSIS 200 mg Fe elemental ( repartidos en 2 -3 dosis dia) 39

Fe intravenosa • MEJORA LA RESPUESTA • REDUCE DOSIS DE EPO 40

Fe intravenoso Compuestos de Fe disponibles: Fe Dextráno 1 ml= 50 mg Fe 5 ml= 100 mg Fe Fe Sacarosa Fe Gluconato 1 ml= 20 mg Fe 5 ml= 100 mg Fe 5 ml= 62. 5 mg Fe Estabilidad menor Disponibilidad inmediata Alta estabilidad Estabilidad media Disponibilidad: lenta Disponibilidad : media Riesgo reacción anafilàctica (RA) RA: poco frecuente Sin daño tisular Fe libre: escaso RA: poco frecuente Necrosis hepática: posible Fe libre: alto Necrosis hepática: NO 41

Fe sacarosa INDICADO Reposicion aguda(< 11 g/dl) No es capaz de mantener los depósitos en hemodiálisis Fe oral no ha demostrado mas eficacia que placebo Si eficacia con/sin EPO (aumenta Hb (7. 8 a 11 g/dl) ) Mala adherencia, mala tolerancia (a > tolerancia, < biodisponibilidad), interacciones múltiples y bloqueo intestinal • Diluye en 100 cc SSF • Atraviesa la placenta • Suspender Fe oral 24 antes • No necesita dosis de carga • Existen estudios con ritmos de infusion mas cortos 42

Fe iv /Fe oral Dialisis • DIALISIS 43

Fe iv/Fe oral No dialisis 44

Fe oral/Placebo Dialisis 45

Efectos adversos hierro IV • Mas frecuentes: hipotension, disnea, dolor de cabeza artralgia, sincope, …. • Sobresaturación secundaria a Hierro libre, mayor con Fe-sacarato - Generación de radicales libres - Dosis mayores de 100 mg iv semanales de fe- sacarato no son recomendables • Anafilaxia (Ig. E preformada contra dextrán). • 46

Hierro intravenoso SOBRECARGA CRÓNICA: • Daño parenquimatoso: Aumento de depósitos pero no fibrosis, no produce daño en forma aislada. • Enfermedad coronaria: No existe asociación (stres oxidativo). • Infecciones: El Hierro disminuye la fagocitosis in vitro, algunos trabajos muestran aumento de la infección en presencia de sobrecarga de Fe. 47

Resistencia al tratamiento • Necesidad de un aumento de dosis signitiva de Epo para ALCANZAr Hb OBJETIVO O MANTENER Hb NIVEL ESTABLE • Fallo para aumentat Hb >11 g/dl a pesar de dosis de Epo> 500 UI/kg/semana • Suplementos Fe SI – TTO EPO DOSIS PLENAS • 450 UI/kg/semana IV • 300 UI/Kg/semana SC – 4 -6 MESES DE TTO. 30000 UI/Kg/semana 48

CAUSAS DE RESISTENCIA A LA EPO: Ø Déficit de Hierro (PRINCIPAL CAUSA) Ø Inflamación Ø Citoquinas Ø disminuye utilizacion fe (inh A. y la liberacion macrofagos) Ø inh crecmto eritroblastos Ø Malignidad Ø Hiperparatiroidismo severo Ø Diálisis inadecuada Ø Perdida sanguinea cronica Ø Desnutrición Ø Hemólisis Ø Anticuerpos contra la eritropoyetina Ø IECA 49

Medidas para disminuir el estímulo inflamatorio: Membranas biocompatibles Calidad de agua de diálisis y de reprocesamiento de dializadores Profesionalizar el reprocesamiento de dializadores Búsqueda de infecciones clínicas no evidentes Suplementos de vitaminas A, E, y C para disminuir el estrés oxidativo Futuras investigaciones: agentes que neutralicen las moléculas proinflamatorias o vasoactivas. 50

Otras terapias para la anemia: - L- CARNITINA ( FALTAN MAS ESTUDIOS) - ANDRÓGENOS ( EFECTIVIDAD PARCIAL ) ( EFECTOS COLATERALES) ¿ ES LA EPO DEL POBRE ? 51

Transplantes • Susceptible de tto >70% estadio 3 • Gran variabilidad en la FG entre pacientes y en el tº • Factores: Funcion renal del injerto , deficiencia de Fe, inmunosuresores, infecciones e inflamacion • Controversia: Acelera daño renal Hipertension • Necesitan dosis mas altas EPO • Poca evidencia de su uso, No EAC, pocos pacientes. Tendencia a mejorar la CV 52