Tratamiento de la Anemia en ERCIC Actualizacin 2005

Tratamiento de la Anemia en ERC-IC. Actualización 2005 José Portolés Fundación Hospital Alcorcón. Sevillla 2005

Programa n Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-IRC). n Como tratar la anemia: – Estudio diagnóstico – Factores estimulantes de eritopoyesis – Suplementos de Hierro

IC asocia Anemia Menor Hb en IC más grave * * * P < 0, 05 comparado con clase 1 y 2 Silverberg DS et al J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1737 -44

IC asocia Anemia Cohorte de 12. 065 ICC de Novo. Prevalencia: 17% con Anemia. De ellos 58% ERC Riesgo mortalidad: 1. 34 (1. 24 -1. 46) en Anémicos. 1. 36 (1. 23 -1. 50) en Anemia + ERC Ezekowitz et al. Circulation. 2003; 107: 223 -25

IC favorece ERC: n La mitad de los pacientes con IC tienen una Cr > 1, 5 mg/dl o un Cl. Cr de < 60 ml/min. n Los pacientes que desarrollan IC tras un infarto pierden 12 ml/min de CCr por año si no son tratados. Hillege et al JASN 1999; 10: A 384 Silverberg et al JACC 2000; 35: 1737

Anemia según ERC Prexam % de Pacientes Muestra de pacientes con EPO qe no recibieron TF en el mes previo al inicio de dialisis No DM Hb 11. 0 g/dl No DM 11. 0 - 13. 0 g/dl DM Hb 11. 0 g/dl DM 50. 0 n= 62 21 40. 0 - 49. 9 32 16 30. 0 - 39. 9 44 34 20. 0 - 29. 9 10. 0 - 19. 9 120 78 430 252 Aclaramiento de Creatinine (ml/min) < 10. 0 524 158 11. 0 - 13. 0 g/dl N: 4333. Año 2000

La Prevalencia de ANEMIA aumenta Con la COMORBILIDAD (E. Sinérgico) NHANES III 164. 848 pac. Herzog CA JASN 13: 428 A, 200

ECV favorece ERC Probabilidad de mantenerse sin dialisis 1. 0 0. 8 0. 6 No CVD 0. 4 0. 2 0 CVD 0 Log-Rank Test p=0. 0041 12 24 36 48 Meses Levin et al. AJKD 2001

ERC CARDIOPATIA n Según los registros americanos más del 50% de los pacientes desarrollaran IC en el seguimiento de su ERC grado 5. n El 8% de los pacientes españoles con ERC grado 3 -4 desarrollan un episodio de IC grado III-IV en un año de seguimiento MAR 2 n: 500 12 meses. Portolés Nefrologia 2002 n El JNC y las guías Eur consideran la ERC como FR CV y las DOQI como equivalente de evento CV

Riesgo combinado 1, 1 mill. US MEDICARE. > 65 años. Seguimiento 2 años. Gilbertson DT. JASN; 13 (S) 848. 2002.

Euro DOPPS 2004 NDT N: 2590 España: 508

ESTUDIO MAR Supervivencia K-M por grupos (Hb inicial >12; 11 -12; 10 -11; <10) Log Rank=37. 48 p<0. 001 Prob. S. al año: 0, 76 vs 0, 82 vs 0, 89 vs 0, 92 Portolés et al 2004

Tto ANEMIA Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis) Hb (g/d. L) 14 13 12 * * Month 3 Month 6 11 10 9 8 Basal *p<0. 001 Portolés et al. AJKD, 1997

Tto ANEMIA Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis) Cardiac output (l/min) 5. 0 4. 5 * 4. 0 * Cardiac output 3. 5 3. 0 2. 5 *p<0. 05 Basal Month 3 Month 6 Portolés et al. AJKD, 1997

Tto ANEMIA Hipertrofia Ventricular (IRC antes de diálisis) LVMI (g/m 2) 185 LVMI 170 Cardiac output 155 * 140 125 110 *p<0. 05 Basal Month 3 Month 6 Portolés et al. Am. J. K. D. 1997

La anemia es un FR CV n Importante asociación entre anemia y: – HVI (Levin AJKD 1996). IC- M. Dilatada (Foley AJKD 1996). – Enfermedad cardiovascular en pacientes con ERC. – Tasa de hospitalización (Holland NDT 1998, Collins JASN 2001, Locatelli NDT 2004). – Mortalidad (Ma JASN 1999, Locatelli NDT 2004, Portolés Nefro 2004). n La corrección de la anemia se asocia a: – Regresión de la HVI en ERC (Portolés AJKD 1997, Hayashi AJKD 2000) – Menor tasa de hospitalización y episodios de insuf. cardíaca (Eschbach Clin Nephrol 1992, Portoles Nefología 2002).

Efectos pleiotrópicos de EPO en roedores y humanos: Antiapoptosis (caspasas) Antininflamatorio Protector de radicales libres Aumento de supervivencia celular Protege miocardio de necrosis en IAM En ICC mejora función miocárdica (HVI y F Ejecc).

Programa n Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-ERC): – Hay pacientes con IC que : » tienen ERC » tienen Anemia » tto seguro y eficaz para ERC (Grado 1 -5) » se benefician de la corrección de Anemia a nivel renal, cardiovascular (Prof. Dr. Aljama). . .

Anemia en la insuficiencia renal crónica- enfermedad cardiaca n Etiología multifactorial ERC: – Depresión de eritropoyesis por déficit de EPO. – Otros factores: » » n vida media de hematíes. Pérdidas crónicas de sangre. Toxinas urémicas Inflamación crónica. Se añade en IC: – ERC concomitante – Estado inflamatorio (TNF EPO, Resistencia a EPO, Liberación Fe) – Hemodilución

Programa n Porque tratar la anemia en pacientes cardiológicos (IC-IRC). n Como tratar la anemia: – Estudio diagnóstico – Factores estimulantes de eritopoyesis – Suplementos de Hierro

GUIA 1 Estudio de anemia n ERC 1 -5 estudio si (-2 sd; 95%) (B) – Hb <11, 5 g/dl Mujeres – Hb < 13, 5 g/dl Hombres; < 12 para > 70 años n Incluye (B) : – Todos: Hemograma; Reticulocitos; Ferrocinética (Fe, Ferr, TF); PCR. – Otros según sospecha clínica (Vitam, Alb, EEF, M. O. . . ). n Dco por exclusión de anemia renal por déficit de EPO

Guía 2 Objetivo del tratamiento n n Hb > 11 g/dl para todos, no > 14 en HD Individualizar por situación clínica (p. e. HD) – Hb > 12 no recomendada en ICC IV NYHA, salvo que persistan síntomas (angina). – Hasta más evidencia DM con E. Art. Periferica con cuidado si > 12 – EPOC pueden beneficiarse de Hb más elevadas

Objetivos para hierro n n El tratamiento preciso para alcanzar el objetivo de Hb (B). Hierro: – Ferritina > 100 µg/l B (200 -500) (C) – IST > 20% ó Hematies hipocromos < 10% (B)

Guía 3 Tratamiento con EPO-ESA n CKD 1 -5 (ó HD DP Tx) Hb < 11 g/dl en dos determinaciones (2 week) tras descartar y corregir otra causas. (A) n EPO ß ó Darbepoietina (Agentes estimulantes de la eritropoyesis -ESA) Vías y pautas. (A, B)

Elements of ESA treatment CKD Stage: Treatment Phase: • Predial CKD 1 -4 • HD • PD • TR • Correction • Maintenance ESA: • EPO ß • EPO α • Darbe • …CERA Historical evolution Guidelines Personal experience Local agreements ESA DOSE ROUTE FREQ. selection Portolés NDT 2005

Elements of ESA treatment CKD Stage: Treatment Phase: • Predial CKD 1 -4 • HD • PD • TR • EPO ß • Correction • EPO α • Maintenance • Darbepo • …CERA ESA: Historical evolution Guidelines Personal experience Local agreements ESA DOSE ROUTE FREQ. selection Portolés NDT 2005

Evolución del Tto anemia en I. R. C. : n “La eritropoyetina ha sido el avance más importante en la Nefrología desde la introducción de la hemodiálisis hace 36 años” F. Valderrábano. Kidney Int 1996

Características diferenciales de la Darbepoetina α r. Hu. EPO Receptor 1 n n Darbepoetina α cadenas laterales de hidrato de carbono Receptor 2 3 cadenas de hidratos de carbono con enlaces N Máximo, 14 residuos de ácido siálico PM ~ 30. 400 daltons 40% de hidratos de carbono Egrie J. C. y Browne J. K. Br J Cancer. 2001; 84(suppl 1): 3– 10. Receptor 1 n n Cadenas laterales adicionales de hidratos de carbono Receptor 2 5 cadenas de hidratos de carbono con enlaces N Máximo, 22 residuos de ácido siálico PM ~ 37. 100 daltons 51% de hidratos de carbono

Farmacocinética de los agentes eritropoyéticos disponibles Vida media (h, media ± SEM) IV SC Epoetina α 1 6. 8 ± 0. 6 19. 4 ± 2. 5 Epoetina β 1 8. 8 ± 0. 5 24. 2 ± 2. 6 25. 3 ± 2. 2 48. 8 ± 5. 2 Darbepoetina α SC t½ (h) 73 ± 243 (dosis SC mensual 0. 6 -2. 1 µg/kg) Tmax 54, 1 h (rango 36 -72 h) Biodisponibilidad 37% 1 Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991 2 Macdougall et al JASN 1999 3 Ficha Técnica de Aranesp

Baseline-corrected serum concentration (ng/m. L) Farmacocinética de r. Hu. EPO y Darbepoetina α Darbepoetin alfa IV (0. 5 µg/kg) 10 Darbepoetin alfa SC (0. 5 µg/kg) r-Hu. EPO IV (100 IU/kg) 1. 0 0. 5 Erythropoiesis threshold* 0. 15 0. 1 0. 01 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 Time (hours) *Erythropoiesis threshold based on range from Besarab et al. J Am Soc Nephrol. 1992; 2: 1405– 1416 Macdougall IC et al. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 66– 70

GUIA 3 Pauta vía dosis. n CKD 1 -5, Peritoneal Dialysis & Transplant: – ESA, Vía y Dosis : Todos S. C: EPO ß (80 u/kg sem), Darbepoietina (0, 45 µg/Kg sem) – Fase Corrección. » EPO ß 1 -3 /semana » Darbepoieitna: 1/semana – Mantenimiento: » EPO ß 1 -3 /semana. En ocasiones cada 2 » Darbe: 1 cada 1 ó 2 semanas. (aprobado en 2004 1/mes)

GUIA 3 Ajuste dosis n Dosis Corrección 30% más que Mantenimiento (B) n Corrección: Dosis cada 4 sem. Hb 1 -2 g/dl mes – Menos de 1 g/dl Dosis 25% – Más de 2 g/dl Dosis 25 -50%. – Incluso suspender (C) n Mantenimiento: Dosis cada 2 meses. Hb estable en objetivo – Hb asocia 25% Dosis – Ojo enfermedades que afecten a la respuesta

Estudio PROMPT (EPO) – Estudio mantenimiento (EPO y Hb >11 ± 10 %) – 185 pac, edad 69, 5 53% mujeres; 44% DM » Hb 12, 0± 0, 7 g/dl FG 23± 6 ml/min IST 23% (igual grupos) – Aleatorizado a 1, 2, 3, 4 semanas con 10, 20, 30, 40000 U (misma dosis acumulada) – Se permite reducir no aumentar dosis – A las 16 semanas: » En cada grupo mantienen Hb objetivo un porcentaje de

Darbepoetin α Mantenimiento en ERC (espaciamiento) Periodo basal/elegibilidad Pacientes prediálisis estables con darbepoetin α 1 x/2 semanas Periodo de administración y ajuste de la dosis n = 98 Darbepoetin α administrado SC 1 x/4 sem Dosis inicial = dosis acumulada total en el mes previo a la admisión Se determinó la Hb 1 vez cada 2 sem 20 semanas Período de evaluación 8 semanas Grupo: 98 pacientes, edad 66± 2 años Hb 11, 1± 0, 06 g/dl FG 28± 8 ml/min Dosis 88, 7± 5, 1 µg/sem Frecuencias de administración: 1 x/2 sem = una vez cada dos semanas; 1 x/4 sem = una vez cada cuatro semanas Walczyk M. y cols. , J Am Soc Nephrol 2003; 14: SU-P 01067 (abstract&póster). Agarwal M. y cols. , Libro de abstracts EDTA 2004: MP 276 (abstract&póster).

12 120 11 100 10 80 9 60 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 Administración mensual de darbepoetin alfa (µg) Concentración Hemoglobina (g/d. L) Darbepoetin α Mantenimiento en ERC : Resultados 29 Semana de estudio Dosis Hemoglobina El 79% de los pacientes mantienen Hb en administración 1 x/4 sem EE = Error Estándar 37 Walczyk M. y cols. , J Am Soc Nephrol 2003; 14: SU-P 01067 (abstract&póster). Agarwal M. y cols. , Libro de abstracts EDTA 2004: MP 276 (abstract&póster).

Factores asociados a déficit de Fe • Déficit de absorción intestinal (Modulado por depósitos Fe y EPO). • Restricción en ingesta de carnes rojas (Fe). • Administración de medicaciones que dificultan la absorción de hierro (calcio, OH Al, bloq H 2). • Prescripción de AAS y anticoagulantes frecuente (perdidas). • Déficit funcional de hierro. • Estados inflamatorios: citokinas inhiben la liberación de Fe desde SRE. • Mala tolerancia gastrointestinal. • Mal cumplimiento. Nissenson A. Kidney Int 1999; 55. Suppl 69: S 18 -S 21.

GUIA 3 Tratamiento con Hierro. n Pacientes en ESA deben recibir Fe n Fe i. v. Es optima por abs. intestinal pobre (A) n Fe dextrano (+ segura) 25 -150 mg/sem en los 6 meses inicio. Usar dosis test (B) n Ferritina deposito. Hipocrómico > IST funcional (B) n Control (C): – 4 -6 semanas en corrección si no reciben Fe – 1 -3 meses en corrección si reciben Fe – 1 -6 meses en mantenimiento con Fe

Aporte de Fe Sulfato ferroso mg comp Fe elemento (mg) Coste / mes € 525 105 2 256 80 3 800 40 13 695 80 14 (Fero gradumet®) Sulfato ferroso (Tardyferon®) Hierro succinil caseina (Ferplex®) Gluconato ferroso (Losferron®) Fe parenteral: Fe dextrano Venofer ® amp de 100 mg

Hierro oral versus hierro IV en ERC que reciben EPO * *P <0. 05 vs IV Fe ** p < 0, 005 vs IV Fe Mc. Dougall K. I. 1996; 50: 1694 -99 ** ** ** Los pacientes además recibían EPO

Guia 4 Resistencia a ESA n Falta de respuesta a 300 UI/Kg sem EPO ó 1, 5 µg/kg sem DARBE. (B) n Revisar: Fe, inflamación, cumplimiento, perdidas, hiperparatiroidismo. . .

Guia 4 Resistencia a ESA n n Falta de respuesta a 300 UI/Kg sem EPO ó 1, 5 µg/kg sem DARBE. B Revisar: Fe, inflamación, cumplimiento, perdidas, hiperparatiroidismo. . . OPTA 2004: AT Blood losses Dialysis adequacy Infection, Inflammation Iron supplementation At: adj. therapy

En resumen: – Los pacientes con IC: » tienen alto % de ERC no detectado » tienen % Anemia poco valorado » se benefician de la corrección de Anemia desde pdv Cardiovascular y Renal (Prof. Dr. Aljama) » tto seguro y eficaz para ERC (Grado 1 -5): n EPO, DARBE y Hierro n Tratamiento estandarizado y reglado

. . . . por ello debemos: n n n Evaluar FR y Anemia a los pacientes en Cardiología. Detectar ERC-Anemia hacer diagnóstico diferencial. Corregir la anemia y proteger el riñón en un manejo conjunto. . . Cardio-renal Gracias.