Tratamiento de Fibrosis Pulmonar Idioptica FPI Dr Jeremias

Tratamiento de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) Dr. Jeremias Guerra

� Muchos de mis pacientes sienten frustración cuando escuchan de mi voz que la causa de su respiración corta es FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. Esta frustración es mas allá de la información acerca del pronostico o referirlo a trasplante pulmonar o tratamiento paliativo y que existe poco que ofrecer de tratamiento. GARY HUNNINGHAKE MD N J ENGL J MED MAY 29, 2014 � Un premio a la omnipotencia del médico � El paciente siente un tsunami al escuchar su diagnostico. Dr. Moises Selman

FPI Definición � Forma específica de neumonía crónica intersticial fibrosante progresiva, de causa no conocida. Requiere la exclusion de otras forde neumonia intersticial � Ocurre principalmente en adultos mayores, limitada a los pulmones y asociada a un patrón histológico y/o radiológico especifico de neumonía intersticial usual. AM. J Respir. Crit Care Med Vol. 183, 2011

INCIDENCIA � Aumenta con edad avanzada, presentación típicamente en la década 60 -70 años � Se estima en 10. 7 casos por 100. 000 por año para los hombres y 7. 4 Casos por 100. 000 por año para las mujeres � La mayoría de los pacientes tienen historia de tabaquismo

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES � El tabaquismo está fuertemente asociado con la FPI, especialmente para individuos con historia de fumar de más de 20 paquetes/año � Exposiciones ambientales: incrementan riesgo polvos metálicos (latón, plomo y Acero) y polvo de madera (pino) asbestos � Crianza de aves, corte/pulido de piedra y exposición al ganado

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES � Agentes microbianos. � Varios estudios han investigado el papel de la infección viral crónica en la etiología de la FPI La mayoría de las investigaciones se han centrado en el virus Epstein-Barr (EBV) y hepatitis C � Tanto la proteína como el ADN del EBV se ha identificado en el tejido pulmonar de los pacientes con FPI, células epiteliales alveolares � Conclusiones definitivas sobre el papel de la infección en la FPI no se pueden hacer

� El FACTORES DE RIESGO POTENCIALES enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se asocia con una serie de enfermedades, incluida la fibrosis pulmonar � ERGE es clínicamente silente en la mayoría de los pacientes � Dado que el ERGE puede tener componentes no ácidos, El ERGE alcalino también puede ser importante en pacientes con IPF

Factores genéticos � Menos de 5% del total de pacientes con IPF son formas familiares de IPF, la mayoría son esporádicas. k. L 6, producida por neumocitos II. >proteinas A y. D del surfactante. Elmo D 2. gen localizado en cromosoma 4931 � Informes recientes han documentado variantes Genéticas dentro de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (HTERT) o los componentes de ARN de telomerasa humana (h. TR) � Mutaciones de proteina C de surfactante � El gen de la telomerasa está asociado con la fibrosis pulmonar familiar y está presente en algunos pacientes con IPF esporádico

FPI Presentación Clínica � Adultos con disnea crónica, no explicable tos, estertores crepitantes, bibasales, hipocratismo digital. � Enfermedad crónica irreversible con destrucción del parénquima pulmonar con insuficiencia respiratoria y muerte. AM. J Respir Crit Care Med. Vol. 183, 2011 AM. J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 810 -816

FPI � Respuesta cicatrizal anormal del epitelio alveolar y fibroblastos. Repetido daño y reparacion descontrolada. � Fuentes de inicio del daño: se activa una cascada inflamatoria con expresión de citoquinas profibróticas. � Aumento de la Apoptosis y envejecimiento de células Epiteliales y fallo reparación. �Incremento de Fibroblastos y depósito matriz extracelular: FOCO FIBROBLASTICO. � TGF Beta: citoquina profibrótica.

FPI � Mediadores profibróticos: ◦ PDGF ◦ FGF: quimiotaxis y transformacion de F y EMT ◦ VEGFR � La patología de FPI es caracterizada por daño repetitivo de células epiteliales alveolares y una reparación disregulada, aumento del depósito de matriz extracelular. � Como consecuencia se da perdida de la arquitectura y función pulmonar. � Los F presentan proliferacion no regulada->mio� Froblastos, ECM. -

A)Destrucción de la arquitectura alveolar normal. Proceso en parches de panal de abeja, regiones de tejido pulmonar normal y fibrosis en regiones subpleurales. Infiltrado de linfos y cel plasmaticas, hiperplasia pneumocitos II y epipelio bronquiolar B) foco fribroblastico; deposito de colagena, fibroblastos proliferando y miofibroblastos c. Panal de abeja

A/B) Patrón de UIP con extenso panal de abeja predominio basal y periférico infiltrado reticular. E/F) Posible patrón de UP infiltrado reticular vidrio despulido pero sin panal de abeja.

Tratamiento FPI �Esteroides �Azatioprina �N-acetilcisteína �Pirfenidona �Nintedanib �Colchicina: inhibe la proliferacion fibroblastica y sintesis colagena. �Etanercept �Imatinib mesilato �Epoprostenol o bosentan

Esteroides en FPI

Esteroides FPI � La monoterapia con esteroides no está indicada. � Neumonía intersticial no especifica � La mayoría de pacientes con exacerbación aguda deben ser tratados con esteroides a dosis bajas (débil recomendación, baja calidad de evidencia). Am J Respir Crit Care Med Vol 183. p 788 -824, 2011

Esteroides y Ciclofosfamida Chest 2004; 125: 2169

High-Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis � El tratamiento con acetilcisteína a dosis de 600 mg tres veces al día, añadido a la prednisona y azatioprina, preserva la capacidad vital y DLCO en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática mejor que la terapia estándar sola. CVF: disminuyo 9% � Mortalidad: acetilcisteina: 9%- placebo: 11% � Dificultad para interpretar estos datos; porque no todos los pacientes fueron incluidos en el análisis por intensión de tratamiento. Se pierden el 30% de PACIENTES IFIGENIA NEJM 2005; 353: 2229

Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis � Se observó un mayor riesgo de muerte y hospitalización en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, que fueron tratados con una combinación de prednisona, azatioprina y NAC, en comparación con placebo. � Estos resultados proporcionan evidencia en contra del uso de esta combinación en estos pacientes. PANTHER NEJM 2012; 366: 1968

N-Acetilcisteína vs. Placebo

NAC Inhalada � Estudio en un centro, 27 sujetos, FPI avanzada y progresiva. � NAC inhalada + Pirfenidona: n=17 � Pirfenidona n=10 � Reducción CVF: - 210 ml vs. -610 ml. Seis meses (p=0. 01) � Caída CVF < 10%: 47% vs. 20% � Mejoró el VIDRO DESPULIDO. Respirology 2015; 20: 445 -52

Pirfenidona � Antifibrotica, antinflamatoria, antioxidante, por inhibición de vías múltiples implicadas en FPI: modulación de citoquinas y TFG. � Estudio Japonés � Capacity 1 -2 � Un metanálisis de los 3 estudios mostró disminuciones de la progresión (30%) P=0. 002 � Definida como muerte y/o un 10% de disminución del declive de CVF. Eur Respir J 2010; 35: 821 Cocharane Database syst Rev. ; sept 2010

A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis � 555 ptes, 52 semanas. � Objetivo primario: CVF o muerte. � Pirfenidona vs placebo, redujo la progresión de la enfermedad, como se refleja en la función pulmonar, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia libre de progresión. � Perfil de efectos secundarios aceptable. ASCEND NEJM 2014; 370: 22

Nintedanib � Interfiere con FPI por disminuir proliferación, migración, sobrevida de fibroblastos y ECM.

Efficacy of a Tyrosine Kinase Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis � Randomizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2. � Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de 4 diferentes dosis de Nintedanib �Mostró un perfil de seguridad aceptable y beneficios clínicos de tratamiento con 150 mg BID. � Estos resultados justifican la investigación de Nintedanib en fase 3 estudios clínicos. TOMORROW NEJM Sept. 28, 2011

Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis � Datos de los ensayos INPULSIS muestran que en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, nintedanib reduce la disminución de la FVC, lo cual es consistente con una desaceleración de la progresión de la enfermedad. � Hubo diferencias significativas a favor de nintedanib para el tiempo hasta la primera exacerbación aguda y el cambio del valor inicial en la puntuación total del SGRQ en INPULSIS-2, pero no en INPULSIS-1 NEJM 2014; 370: 2071 -2180

A Controlled Trial of Sildenafil in Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis � Doble ciego, randomizado, controlado con placebo. 180 ptes. � 20 mgs TID vs placebo 12 semanas, luego 12 semanas más solo sildenafil � Este estudio no mostró un beneficio de sildenafil para el resultado primario, caminata 6 min. � Secundario: diferencia pequeña pero significativa en oxigenación arterial, DLCO, disnea y calidad de vida N Engl J Med 2010; 363: 620 -628

FPI Oxigeno � Recomendamos que pacientes con FPI e hipoxemia significativa en reposo deben ser tratados con oxigeno a largo plazo. (recomendación baja calidad de evidencia) � Mejora caminata de 6 minutos AM. J Respir Critical Care Med Vol. 183; 2011

FPI y Trasplante Pulmonar � La Sobrevida a 5 años Post-Transplante Pulmonar =50 -56% � FPI tiene mejor sobrevida que otras enfermedades � Cuando? Basado en la capacidad difusión y presencia de la enfermedad progresiva. AM J Respir Crit Care Med Vol. 183, 2011

ESTUDIOS CLINICOS ACTIVOS DE NUEVOS AGENTES EN FPI

Update in Diffuse Parenchymal Lung Dissease � El periodo actual puede ser considerado como el mas excitante en la investigación de FPI. � Con identificación de variantes genéticas, descubrimiento de biomarcadores moleculares y genéticos que predicen distintas presentaciones clínicas y la publicación de pirfenidona y nintedanib. Am J Respir and Crit Care Med; February 2015

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