Tratamiento con CarboplatinoPemetrexed en pacientes ancianos con carcinoma

Tratamiento con Carboplatino-Pemetrexed en pacientes ancianos con carcinoma no microcítico no escamoso en estadíos avanzados. Resultados preliminares del estudio GGCP 057/12 Dra Carmen Areses Manrique CHUO

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Introducción y justificación Objetivos Criterios de inclusión Criterios de exclusión Población a estudio Diseño del estudio Resultados Perfil de seguridad Conclusiones

INTRODUCCIÓN y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 1 Pemetrexed: JMDB Randomization factors • ECOG PS • Stage • History of brain metastases • Gender • Pathological Dx (histological vs cytological) Pemetrexed (N=862) 500 mg/m 2 IV q 21 d + Cisplatin 75 mg/m 2 Day 1 R A N D O M I Z E Gemzitabina (N=863) 1250 mg/m 2 on D 1 and D 8 + Cisplatin 75 mg/m 2 Day 1 Patients in both arms received folic acid, vitamin B 12, and dexamethasone 1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 3543 -3551.

No difference in overall PFS or survival between study arms Survival Probability JMDB 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 CP CG CP vs CG Cis/Pem improves survival over CG in non-SCCA Survival Probability 0 Survival Probability 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 6 12 18 24 Survival Time (Mos) in All Patients With Nonsquamous Histology CP CG CP vs CG 0 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 3543 -3551. Adjusted HR (95% CI) 0. 94 (0. 84 -1. 05) 30 Median (95% CI) 11. 8 (10. 4 -13. 2) CP 10. 4 (9. 6 -11. 2) CG CP vs CG Adjusted HR (95% CI) 0. 81 (0. 70 -0. 94) 1. 0 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0 Cis/Gem improves survival over CP in SCCA Median (95% CI) 10. 3 (9. 8 -11. 2) 10. 3 (9. 6 -10. 9) 30 Median (95% CI) 9. 4 (8. 4 -10. 2) 10. 8 (9. 5 -12. 1) Adjusted HR (95% CI) 1. 23 (1. 00 -1. 51) 6 12 18 24 Survival Time (Mos) in All Patients 30

PARAMOUNT: 1, 2 • • • Estudio de fase III doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo Pemetrexed 500 mg/m 2; cisplatino 75 mg/m 2 Ácido fólico y vitamina B 12 administrados en ambos brazos Tratamiento de inducción 4 ciclos, cada 21 días • No tratados previamente • PS 0/1 • CPNM-NS estadio IIIB-IV Pemetrexed + Cisplatino Tratamiento de mantenimiento de continuación cada 21 días hasta progresión CR/PR/SD según RECIST Pemetrexed + BSC R 2: 1 Placebo + BSC 1. Paz-Ares et al. Lancet Oncol 2012; 13: 247. 2. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr LBA 7507).

Pemetrexed en mantenimiento de continuación demostró un beneficio significativo en la SLP Probabilidad de Supervivencia 1. 0 Pemetrexed + BSC (n=359) Placebo + BSC (n=180) 0. 8 HR no ajustada: 0. 60 (0. 50– 0. 73); p<0. 0001 0. 6 HR=0. 60 0. 4 0. 2 0. 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Tiempo (meses) 1. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr LBA 7507).

Pemetrexed/cisplatino seguido de Pemetrexed demostró un beneficio significativo en la SG SG desde la aleatorización 1. 0 Pemetrexed + BSC (n=359) Placebo + BSC (n=180) 0. 9 Probabilidad de Supervivencia 0. 8 Log-rank P=0. 0195 HR no ajustada: 0. 78 (95% CI: 0. 64– 0. 96) 0. 7 0. 6 HR=0. 78 13. 9 0. 5 11. 0 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tiempo desde la aleatorización (meses) 1. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA 7507).

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CTCAE Astenia Náuseas Anemia Edema Mucositis/estomatitis Neuropatía sensitiva Neutropenia Leucopenia ALT (SGPT) Toxicidades renales Rash cutáneo Conjuntivitis Pemetrexed (n=359) Placebo (n=180) Grado 1 % Grado 2 % Grado 3/4 % 8. 9* 4. 2 3. 9 4. 5 1. 9 1. 4 0. 8 3. 1 2. 2 0. 6 9. 7 5. 8* 10. 0* 3. 6* 2. 2 0. 6 3. 6* 1. 7 3. 9 0. 6 0. 8 5. 3* 0. 6 6. 7* 0. 0 0. 6 6. 1* 2. 2 0. 3 0. 8 0. 0 5. 6 1. 1 3. 3 1. 1 5. 0 0. 0 1. 7 2. 2 0. 0 5. 0 1. 1 3. 3 0. 0 1. 1 0. 6 0. 0 1. 1 0. 0 0. 6 0. 0 0. 0 *Con diferencia significativa respecto a placebo (p-valor <0. 05). ü Los resultados del estudio Paramount confirman el buen perfil de seguridad de Pemetrexed en mantenimiento de continuación 1. Pujol et al. Ann Oncol 23, 2012 (suppl; abstr 1275 P).

PACIENTES ANCIANOS • No tratamiento estándar • Los estudios demuestran que en los pacientes ancianos igual que en los pacientes jóvenes, la quimioterapia aumenta la supervivencia global y la calidad de vida. • La toxicidad de los tratamientos también es mayor • Recomendaciones: - Anciano, ECOG 0 -1 y pocas comorbilidades a criterio del investigador plantear una combinación de platino y mantenimiento - Resto, un agente en monoterapia

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 1. • No tratados previamente • PS 0/1 • CPNM-NS estadio IIIB-IV Pemetrexed x 4 ciclos Carboplatin + Pemetrexed x 4 ciclos

2. • No tratados previamente • PS 0/1 • CPNM-NS estadio IIIB-IV Carbo + Pemetrexed x 6 ciclos

Progression free survival 5, 5 months (95% CI, 4. 7 -6. 7) Overal survival 10, 4 months (95%, CI 9. 1 -12. 9)

51. 6 % 30. 7 % 29 %

Phase II trial of carboplatin and pemetrexed combination in elderly patients with advanced non-squamous non small cell lung cáncer (NS-NSCLC). A Galician Lung Cancer Group Study

OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO • Supervivencia libre de progresión (SLP). OBJETIVOS SECUNDARIOS • Determinar la tasa de respuestas y tasa de control de enfermedad. • Determinar el perfil de seguridad del tratamiento. • Determinar la supervivencia global (SG).

CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Diagnóstico de carcinoma no microcítico de pulmón de histología no epidermoide. • Estadio IIIB o IV, no susceptibles de tratamiento con radical. • Edad ≥ 70 años. • Enfermedad medible según criterios RECIST. • Estado funcional según la escala ECOG 0 -1. • Esperanza de vida > 3 meses.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Adecuada reserva medular: hemoglobina > 10 gr/dl, neutrófilos > 1, 5 x 109/L, plaquetas 100 x 109/L. • Correcta función renal y hepática: Aclaración de creatinina > 45 mg/dl. • Como se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio en el tratamiento con pemetrexed, considerar drenar previamente. • Consentimiento informado del paciente por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad avanzada. • Quimioterapia adyuvante o Radioterapia sobre un área mayor de médula ósea (cintura pélvica, mediastino o sacro) dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio. • Neoplasia previa (salvo piel no melanoma, cervix in situ y superficial vesical, tratados y controlados más de 5 años). • Hipersensibilidad conocida a los fármacos del tratamiento. • Presencia de infección activa a criterio del investigador.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Estar recibiendo tratamiento crónico con corticoesteroides. • Cualquier enfermedad descompensada (insuficiencia cardiaca, diabetes no controlada, pulmonar). • Metástasis leptomeníngea o del Sistema Nervioso Central sintomáticas. • Neurotoxicidad grado > 2 existente previamente. • Cualquier situación social, familiar o psicológica que pueda interferir la comprensión o cumplimiento del esquema de tratamiento.

DISEÑO DEL ESTUDIO Tratamiento de inducción Tratamiento de mantenimiento de continuación 4 ciclos, cada 21 días hasta progresión • No tratados previamente • PS 0/1 • CPNM-NS estadio IIIB-IV Pemetrexed + Cisplatino CR/PR/SD según RECIST Pemetrexed + BSC R 2: 1 Placebo + BSC

CARACTERÍSTICAS Age Median Range Sex Male Female POBLACIÓN DEL ESTUDIO Comorbidities < 2 ≥ 2 Smoking status Current Former Never Histology Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma ECOG 0 1 EGFR No mutado Mutado FRECUENCIA PORCENTAJE 76 70 -82 26 8 76. 5 % 23. 5 % 4 30 12 % 88 % 8 18 8 23. 5 % 53 % 23. 5 % 31 3 91 % 9 % 7 27 20. 5 % 79. 5 % 34 0 100 %

RESULTADOS

RESULTADOS 4. 1 vs 9. 5 months

RESULTADOS 8. 6 vs 11. 9 months

RESULTADOS 8. 5 months (95% CI, 5. 04 -12. 1)

RESULTADOS 9. 7 months (95% CI, 7. 7 -11. 6)

Toxicidad no hematológica Toxicidad Grado 1 -2 Grado 3 -4 N=30 % Astenia 13 43. 3 7 23. 3 Anorexia 5 16. 7 - - Toxicidad ocular 4 13. 3 - - Insuficiencia renal 5 16. 7 Náuseas 3 10 1 3. 3 Mucositis 5 16. 7 - -

Toxicidad hematológica Toxicidad Grado 1 -2 Grado 3 -4 N=30 % Anemia 6 20 Neutropenia 3 10 8 26. 7 4 13. 3 5 16. 7 Trombocitopenia

CONCLUSIONES • These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS -NSCLC

Phase II trial of carboplatin and pemetrexed combination in elderly patients with advanced non-squamous non small cell lung cáncer (NS-NSCLC). A Galician Lung Cancer Group Study Mª Carmen Areses Manrique (1), Natalia Fernández Núñez (2), Ana Alonso Herrero (3), Marta Covela Rúa (2), Mª José Villanueva Silva (3), Francisco Javier Afonso (4), Gaspar Esquerdo Galiana (5), Begoña Campos Balea (2), Martín Lázaro Quintela (3), Jesús García Mata (1), Sergio Vázquez Estévez (2), Urbano Anido Herranz (6), Joaquín Casal Rubio (3) and José Luis Fírvida Pérez (1); (1) Complejo Hospitalario Universitario de Ourense; (2) Hospital Universitario Lucus Augusti; (3) Complejo Hospitalario Universitario de Vigo; (4) Hospital Arquitecto Marcide de Ferrol; (5) Hospital de Benidorm; (6) Complejo Hospitalario Universitario de Santiago Background: The standard treatment for elderly patients in advanced NS-NSCLC is not defined. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety profile of the combination of carboplatin and pemetrexed in this population. Methods: Elegibility criteria included, histologically or citologically confirmed NS-NSCLC clinical stage IIIB vs IV, evaluable disease, no prior cytotoxic chemotherapy, an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, an adequate organ function and 70 years old. Patients received carboplatin at an area under the concentration time curve (AUC) of 5 and pemetrexed 500 mg/m 2 for four cycles on day 1 every 3 weeks. In non-progressing patients, maintenance therapy with pemetrexed every 3 weeks was optional to continue at the discretion of the investigator, until either disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). The secundary endpoints were the response rate (RR), disease control rate (DCR), overall survival (OS) and the rates of adverse events. Results: A total of thirty-four patients were included in a phase II clinical trial from 6 different centers. The patients demographics were: median age 76 years (range 70 -82), 8 female and 26 male; 31 patients adenocarcinoma and 3 large-cell lung carcinoma; tumor EGFR status wild type in all patients. 51% went to manteinance. Among 32 patients evaluated, the RR was 31, 3%, disease stabilization 31, 3%, disease progression 28, 1% and non-evaluable 9, 3%. The DCR was 62. 5%. In non-manteinance group the PFS was 4. 1 months and OS 8. 6 months. In the manteinance group instead, the PFS was 9. 5 months and OS 11. 9 months. Most common attributable adverse events were fatigue (5) and anemia. Each of the toxicities were controllable and there were no treatment-related deaths. Conclusions: These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS-NSCLC

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