TRANSMISSIONS DES MALADIES GENETIQUES ASPECTS PARTICULIERS DU PHENOTYPE

TRANSMISSIONS DES MALADIES GENETIQUES ASPECTS PARTICULIERS DU PHENOTYPE N. ABADI

MODES DE TRANSMISSION DES MALADIES GENETIQUES I. Introduction : II. Modes de transmission des maladies monogéniques 1. Construction des arbres généalogiques. 2. Les Différents modes de transmission des maladies monogéniques 2. 1. Maladie autosomique dominante 2. 1. 1. Définition 2. 1. 2. Critères de reconnaissance d’une maladie autosomique dominante 2. 1. 3. Les homozygotes dans les maladies dominantes 2. 1. 4. Exemple de maladies autosomiques dominantes 2. 2. Maladie autosomique récessive 2. 2. 1. Définition 2. 2. 2. Critères de reconnaissance (caractère autosomique récessif) 2. 2. 3. Descendance d’homozygotes récessifs (Différentes possibilités) 2. 2. 4. La Pseudodominance 2. 2. 5. Exemples de maladies autosomiques récessives 2. 3. Maladies dominantes liées au chromosome X 2. 3. 1. Définition 2. 3. 2. Critères de l’hérédité liée au sexe dominante 2. 3. 3. Exemples : Maladies dominantes liées au sexe

2. 4. Maladies récessives liées au chromosome X 2. 3. 1. Définition 2. 3. 2. Critères de reconnaissance d’une maladie liée au chromosome X 2. 3. 3 Exemples de Maladies récessives liées au sexe : 2. 5. Transmission liée à l’Y III Aspects particuliers du phénotypique 1. Consanguinité 2. Néo mutation : Mutation de novo 3. Pénétrance incomplète 4. L’expressivité 5. Maladies limités par le sexe 6. Maladies influencés par le sexe 7. P l é i o t r o p i e 8. L’Anticipation 9. L’hétérogénéité génétique

Introduction n Génétique humaine: Science de l’étude de la variation, de la transmission des caractères chez les êtres humains n Génétique médicale: S’intéresse à la variation génétique humaine ayant un impact médical

Introductio n n L’étude des chromosomes ( Cytogénétique) n L’étude de la structure et de la fonction des gènes (Génétique moléculaire et biochimiques) n La génétique des populations n L’immunogénétique

La génétique épidémiologique Épidémiologie: Distribution des maladies dans les populations (incidence, prévalence etc. . ) et leurs facteurs de risque Génétique des populations distribution des gènes dans les populations et leurs facteurs de variation Génétique formelle transmission des maladies et caractères

Introduction La génétique médicale s ‘applique: n Soins des patients (conseil génétique) n Dépistage: Identification des personnes susceptibles de transmettre ou développer une maladie génétique n Diagnostic prénatal n Diagnostic préimplantatoire

Classification Maladies génétiques somatiques Maladies génétiques héréditaires Maladies monogéniques Maladies autosomiques dominantes Maladies autosomiques récessives Maladies chromosomiques somatiques Maladies multifactorielles Maladies liées à l’X dominantes Maladies liées à l’X récessives

Classification Les maladies monogéniques Sont causés par des allèles mutants. Sur un ou deux chromosomes Mc Kusick: Mendelian Inheritance in man n 1966 : 1487 4458: autosomiques Dominantes 1730: autosomiques récessives n 1994: 6678 412 : Liées à l’X 19: Chromosome Y 59: mitochondriale

Classification 15340: autosomiques Dominantes + récessives Novembre 2005: 16372 913 : Liées à l’X 56: Chromosome Y 63: mitochondriale http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/query. fcgi? db=OMIM

Les affections mendéliennes

Number of Entries in OMIM (Updated September 15 th, 2020) MIM Number Prefix Gene description * Gene and phenotype, combined + Phenotype description, molecular basis known # Phenotype description or locus, molecular basis unknown % Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis Totals Autosomal X Linked Y Linked Mitochondri Totals al 15, 519 744 51 37 16, 351 32 0 0 0 32 5, 498 348 5 33 5, 884 1, 417 115 4 0 1, 536 1, 661 103 3 0 1, 767 24, 127 1, 310 63 70 25, 570 https: //omim. org/statistics/entry

Symboles utilisés dans les arbres généalogiques HOMME FEMME 2 3 Sexe indéterminé Grossesse en cours Nbre d’enfant Individu décédé Hétérozygote pour un caractère autosomique Probant Cas index propositus Hétérozygote pour un caractère récessif lié à l’X Individu atteint Avortement, mort prématuré Adoption

Symboles utilisés dans les arbres généalogiques Mariage Jumeaux monozygotes Jumelles dizygotes Relation extra maritale ? Divorce Mariage consanguin Jumeaux zygosité ? Aucune descendance

Description d’ un arbre généalogique 1 2 I (Parents) 1 2 3 4 5 II 1 III 2 3 4

Maladie autosomique dominante A

Maladie autosomique dominante Critères de reconnaissance n Tout sujet atteint a un parent atteint. Le phénotype apparaît à chaque génération à l’Exception des: n n Néomutation dans les gamètes d’un parent phénotypiquement normal Maladie non exprimée (pénétrance faible) n Tout enfant d’un parent atteint a un risque de 50% d’hériter la maladie n La transmission est indépendante du sexe.

Exemples : Arbre généalogique d’une famille atteinte d’une maladie autosomique dominante I II III 5 IV 5 V • Chaque enfant atteint à un parent atteint. • La transmission est verticale (pas de saut de génération). • Transmission autosomique Hommes et femmes sont malades.

Exemples : Différentes possibilités Malade avec conjoint malade Malade avec conjoint sain aa a. A Aa Risque = aa Aa 50% a. A aa AA Risque = a. A 75% a. A aa

Les homozygotes dans les maladies dominantes

Diabète du jeune adulte (Mody) (Maturity Onset type Diabetes of the Young) Le MODY est une forme de diabète familial, à transmission autosomique (Mutation de la glucokinase) L’achondroplasie Maladies squelettique associé à un nanisme des membres et une macrocéphalie. Neurofibromatose de type I Maladie autosomique dominante avec expressivité variable, taux de mutation élevé, risque de dégénérescence cancéreuse ; taux élevé de mutation, gène très grand. 1/10000 jusqu’à 1/1000 dans certaines populations THOMPSON & THOMPSON 5 ième édition), Génétique médicale

Hypercholestérolémie familiale Maladie autosomique dominante ; défaut du récepteur plasmatique des lipoprotéines de faible densité (LDL), associée à une fréquence accrue de maladie coronarienne. Environ 1/500 L'ostéogenèse imparfaite L'Ostéogenèse Imparfaite ou maladie des « os de verre » est une maladie génétique caractérisée par une fragilité osseuse. Maladie de Huntington Maladie neurodégénérative, autosomique dominante et d’apparition tardive. Incidence variable de 54 à 8/100000

Maladie autosomique récessive X r R r (50%) r r Homozygote atteint 25 % r R R (50%) r (50%) R (50%) r R Hétérozygote R r Hétérozygote R R Homozygote normal 25% 50 %

Maladie autosomique récessive Critères de reconnaissance n Les sujets atteints naissent de parents normaux, mais hétérozygotes n Les deux sexes sont également atteints n Parmi les parents des malades on retrouve un excès de mariages consanguins. n Le risque de maladie est de ¼ à chaque naissance.

Exemples : Différentes possibilités 2. Homozygote sain avec conjoint hétérozygote RR Rr Risque = RR 2. Homozygote sain avec conjoint homozygote atteint R r Rr RR RR 0% rr rr Risque = 100% Rr r r rr rr Rr Rr 0% Risque = 2. Homozygote atteint avec conjoint homozygote atteint rr Rr r r 2. Homozygote atteint avec conjoint hétérozygote sain Rr Risque = rr R r rr 50% Rr rr

La Pseudo dominance Rr rr aa Aa aa Rr Aa rr Rr aa Rr Rr Rr Aa rr Rr Rr

Maladies du métabolisme cellulaire Anomalies des sucres (Glycogénoses, galactosémies) Ex : Maladie de Von Gierke Maladie de Pompe Galactosémie type II Intolérance au fructose Neurolipidoses Maladie de Tay-Sachs Maladie de gaucher Population générale : 1 sur 40. 000 à 60. 000. Juifs ashkénazes : 1 sur 450 Les glycogénoses sont de maladies génétiques du métabolisme du glycogène, Déficit en Glucose-6 -phosphatase Déficit Alpha-1, 4 -glucosidase acide Galactokinase Fructose-1 -phosphate aldolase Accumulation des gangliosides GM 2 par déficit de la ßN-acétylhexosaminidase A. La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale due à un déficit enzymatique en glucocérébrosidase.

Fibrose kystique (mucoviscidose) Maladie autosomique récessive la plus fréquente en Europe (un nouveau-né sur 3 000 environ). Phénylcétonurie Hydroxylase Phénylalanine Tyrosine DOPA Ac. Phényl pyruvique (Toxique) Maladie de Wilson Défaut de l'excrétion biliaire du cuivre provoquant une accumulation de cuivre dans l'organisme. Amyotrophie spinale Maladie neuromusculaire rare, due à la dégénérescence des motoneurones de la moelle épinière.

APPLICATIONS I II IV Le gène responsable de l’anomalie est-il dominant ou récessif? Est-il lié au sexe?

APPLICATIONS • Mode de transmission? • Quel est, dans le cas courant, le génotype de Souad (II-2) ? 1: A/A 2: A/a 3: a/a Quel est le risque pour Ali (II-3) de transmettre un allèle pathologique ? 1 : 100% 2 : 75% 3 : 50% 4 : 25% 5 : 0% Quels sont les individus hétérozygotes ? 1 : II 3 2 : II 6 3 : I 1 4 : IV 4 5 : I 2 6 : II 8 Ouarda (III-6) attend un enfant. Quel risque a-t-il d'être malade? 1 : 50% 2 : 100% 3 : 25% 4 : 0% Fatiha (III-14) attend un enfant. Quel risque a-t-il d'être malade? 1 : 50% 2 : 100% 3 : 25% 4 : 0%

APPLICATIONS Un couple d'hétérozygotes pour le gène en cause dans la mucoviscidose a déjà 3 enfants dont aucun n'est malade. Quel est le risque pour leur 4 e enfant d'être malade ? 1 : 0 2 : 1/2 3: 1 4 : 1/4

Sujet sain Sujet atteint Soit une maladie autosomique récessive. [R] est l'allèle dominant normal, et [r] l'allèle récessif pathologique : Ø Quel est le génotype de Ali (I-1) ? 1 : R/R 2 : r/r 3 : R/r Ø Quel est le génotype de(I-2) ? 1 : R/R Ø Quel est le génotype de Tahar (III-3) ? 1 : R/R 2 : r/r 3 : R/r 2 : r/r Ø Quel est le risque d'être hétérozygote pour Ahmed (IV-1) ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 2/3 4 : 1/3 5 : 1 6 : 0 Ø Quel est le risque d'être hétérozygote pour Yacine (II-4) ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 2/3 4 : 1/3 5 : 1 3 : R/r

APPLICATIONS A: 0 B: 1/2 C: 1/3 D: 1/4 Assia est atteinte d'une maladie qui se transmet selon le mode autosomique récessif. Sa mari est homozygote sain. E: 1 Ø Quel est le risque pour leur fille (II 2) de transmettre un allèle pathologique? B Ø Quel est le risque pour sa sœur d'être hétérozygote porteuse ? Ø Quelle chance a son frère II 1 d'être homozygote sain ? F: 2/3 E A Ø Quelle chance a son deuxième frère II 4 de transmettre un allèle pathologique? B

MALADIES DOMINANTES LIEES AU CHROMOSOME X Exprimée chez les hétérozygotes Exemple : X* porteur de la maladie X normal 1. homme normal épouse une femme atteinte X* X X X*X XX Y X*Y XY Filles : 50% atteintes Fils : 50% atteints 1 fille/2 et 1 garçon/2 sont atteints

MALADIES DOMINANTES LIEES AU CHROMOSOME X 2. Femme normale épouse un homme atteint X X X* X*X Y XY XY Filles : 100% atteintes Fils : 100% normaux

MALADIES DOMINANTES LIEES AU CHROMOSOME X 3. Femme atteinte épouse un homme atteint X* X*X Y X *Y XY Filles : 100% atteintes Fils : 50% atteints A chaque grossesse, le risque : - qu'une fille soit malade est de 100% - qu'un garçon soit malade est de 50%

Critères de l’hérédité liées au sexe dominante Les hommes atteints épousant des femmes normales n’ont pas de fils atteint et n’ont pas de fille normale La descendance des hommes et des femmes atteints a une probabilité de 50% d’hériter la maladie (même probabilité que l’hérédité autosomique dominante) Pour certains phénotypes rares, les femmes atteintes sont deux fois plus fréquentes que les hommes atteints, mais les femmes atteintes ont très souvent une expression atténuée du phénotype.

Exemples : Maladies dominantes liées au sexe Le rachitisme vitamino résistant Hypophosphatémique Anomalie du récepteur de la vitamine D (Xq 22) Le déficit en ornithine transcarbamylase Déficit enzymatique sur le cycle de l'urée Le syndrome d’Alport Syndrome de l’X-fragile Environ 1/1500 garçons et 1/2000 à 1/3000 filles Forme fréquente de retard mental lié au chromosome X ; associé à un site fragile sur le chromosome X

MALADIES RECESSIVES LIEES AU CHROMOSOME X 1. Hémophile épouse une femme normale Exemple : L’Hemophilie A Xh : Allèle muté XH : Allèle normal XH XH Xh Y XH Y • Filles : Toutes porteuses (hétérozygotes) • Fils : Tous normaux

MALADIES RECESSIVES LIEES AU CHROMOSOME X 2. Homme normal épouse une porteuse XH Xh XH XH Xh Y XH Y X h. Y Filles : 50% normales 50% porteuses Fils : 50% normaux 50% hémophiles

CRITERES DE RECONNAISSANCE D’UNE MALADIE LIEE AU CHROMOSOME X L’incidence de la maladie est beaucoup plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. Le gène responsable de la maladie est transmis à partir d’un homme atteint à toutes ses filles. Le gène peut-être transmis par une série de femmes porteuses : Lorsque c’est le cas, les individus de sexe masculin atteint dans une famille sont reliés par les femmes. Les femmes hétérozygotes sont habituellement saines, mais certaines peuvent exprimer la maladie avec une sévérité variable.

Exemples : Maladies récessives liées au sexe La dystrophie musculaire de Duchenne provoque une dégénérescence progressive de l'ensemble des muscles de l'organisme et se manifeste par une faiblesse musculaire progressive qui apparait dans l'enfance. La maladie de Lesch-Nyhan Anomalie du métabolisme de l’acide urique. Déficit en HGPRT Déficit en G 6 PD Glucose G 6 P 6 PGluconate G 6 PD Glycéraldéhyde Anémie falciforme Défaut de la chaine ß de l’hémoglobine Thalassémie Nombreux défauts du gène codant pour les chaines de l’alpha ou de la bêta-globine de l’hémoglobine. Très fréquente en méditerranée et en Asie du sud-est.

Transmission liée à l’Y • Seuls les hommes sont atteints • Les hommes atteints ont toujours un père atteint • Tous les fils d’un homme atteint sont atteints

I II IV

APPLICATIONS Houria est atteinte d'une maladie dominante liée à l'X. (Son mari est sain) Quel est le risque sa fille soit atteinte ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 1 4 : 0 Quel est le risque son fils soit atteint ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 1 4 : 0 Mourad est atteint d'une maladie dominante liée à l'X. (Femme saine) Quel est le risque sa fille soit atteinte ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 1 Quel est le risque son fils soit atteint ? 1 : 1/2 2 : 1/4 3 : 1 4 : 0

Soit une maladie qui se transmet selon le mode dominant lié à l'X (X* allèle dominant et X allèle normal récessif) Atteint Sain Quel est le génotype de (II-2)? Quel est le génotype de (III-6), de (III 7) et de (III 2)? Mourad (III-3) va être papa d'une deuxième fille. Quel risque a-t-elle d'être malade? 1 : 0 2 : 1/4 3: 1 4 : 1/2 Après mariage, Fatiha (III-7) est enceinte d'un garçon. Quel risque a-t-il d'être malade ? 1 : 0 2 : 1/4 3: 1 4 : 1/2

APPLICATIONS Soit une maladie qui se transmet selon le mode récessif lié à l'X. Soit XH l'allèle dominant normal et Xh l'allèle récessif pathologique. • Quel est le génotype de (I-2) ? 1 : Xh/XH 2 : XH/XH • Quel est le génotype de (I-1) ? 1 : Xh/Y 2 : XH/Y • Quel est le génotype (II-2) ? 1 : Xh/Y 2 : XH/Y 3 : Xh/Xh • Quel risque a l'enfant de (II-1) d'être malade ? • Quels sont les génotypes possibles pour (II-6) ? 1 : Xh/XH 2 : XH/XH • Si (II-6) est conductrice et que son époux est sain, • Quel est le risque pour ses garçons • Quel est le risque pour ses filles 3 : Xh/Xh

APPLICATIONS Ahmed est atteint d'une maladie récessive liée à l'X. Sa femme est saine. • Quel est le risque leur fils "transmette" la maladie ? 1: 0 2: 1 3 : 1/2 4 : 1/4 • Quel est le risque leur fille soit conductrice ? 1: 0 2: 1 3 : 1/2 4 : 1/4 • Quel est le risque leur fille "transmette" la maladie à son fils ? 1: 0 2: 1 3 : 1/2 4 : 1/4

Mohamed et Malika viennent vous voir en consultation pour établir le type de transmission d’une maladie dans leur famille. Ils ont quatre enfants Djamel et Karima sains et Ahmed et Abla qui ont la même maladie que leur mère alors que leur père est sain. 1. Parmi ces différents modes de transmission à quoi pensez-vous ? A. Autosomique récessive B. Autosomique dominante C. Récessive liée au sexe D. Dominante liée au sexe E. Dominante avec pénétrance réduite 2. Ahmed est marié à Leila saine et ont 07 enfants tous sains. Quels sont les types de transmissions que vous retenez ? 3. Quel est le nom exact pour ce type de transmission Réponse A B D 4 3 A probablement B rarement PSEUDO DOMINANTE

Q 1 : Le risque chez un homme atteint d’une maladie a transmission autosomique dominante ; d’avoir un garçon atteint est de : A. 0% B. 25% C. 35% D. 50% E. 100% Q 2 : Le risque chez une femme atteinte d’une maladie a transmission autosomique dominante, a pénétrance réduite (70%), d’avoir un garçon atteint est de : A. 0% B. 25% C. 35% D. 50% E. 100% Q 3 : Le risque chez une femme atteinte d’une maladie a transmission dominante liée au sexe d’avoir un garçon atteint est de : A. 0% B. 25% C. 35% D. 50% E. 100% Q 4 : Le risque chez un homme atteint d’une maladie a transmission récessive liée au sexe d’avoir une fille atteinte est de : A. 0% B. 25% C. 35% D. 50% E. 100% Réponse: Q 1 D. 50% Q 2 : C. 35% 3 : D. 50% Q 4 : A. 0%

EXERCICES Le mode de transmission de chacune de ces maladies est : A. Autosomique dominant B. Autosomique récessif C. Dominant lié au sexe D. Récessif lié au sexe rr Aa RR Rr aa X*Y Xh. Y aa Rr XY XY XX Xh. X aa Rr XY XY Aa rr X*X Xh. Xh

EXERCICES Le mode de transmission de chacune de ces maladies est : A. Autosomique dominant B. Autosomique récessif C. Dominant lié au sexe D. Récessif lié au sexe Rr RR aa rr Aa XY XY aa Rr XY X*X Xh. Xh aa Rr XY Aa rr X*X

EXERCICES Le mode de transmission de chacune de ces maladies est : A. Autosomique dominant B. Autosomique récessif C. Dominant lié au sexe D. Récessif lié au sexe Aa Aa X*Y X*X aa aa Aa Aa XY XY X*X

EXERCICES Le mode de transmission de chacune de ces maladies est : A. Autosomique dominant B. Autosomique récessif C. Dominant lié au sexe D. Récessif lié au sexe Rr RR RR rr

ASPECTS PARTICULIERS de l’expression phénotypiques des maladies

Consanguinité Les mariages entre apparentés donne des enfants consanguins, plus souvent homozygotes. • Augmentation du risque les filles soient atteintes d'une maladie récessive liée à l'X. • Confusion dans le mode de transmission, par exemple par une "transmission" apparente d'un père à son fils

Néo Mutation d'une séquence d'un gène et qui touche de façon isolée et pour la première fois un individu et se transmet aux générations suivantes. Exemple : Syndrome de Gardner polypose adénomateuse familiale, responsable de 1% des cancers colorectaux I II IV

Néo Mutation Risque V 1= 50 %

La Pénétrance n La pénétrance est la probabilité qu’un gène puisse avoir une expression phénotypique. Nombre de sujets Aa phénotypiquement atteint Nombre de sujets porteurs de l’allèle muté (A)

Pénétrance incomplète Saut de génération Pénétrance = 8/11≈73% Risque= 73 x 50 = 36. 5%

Pénétrance incomplète Exemples La malformation en pince de homard Pénétrance dépendante de l’âge Exemple de la maladie de Huntington Maladie autosomique dominante Pénétrance de 70% (70% des porteurs du gène ont la malformation) Pénétrance (%) 30 40 50 Age (années)

L’expressivité est le degré d’expression du phénotype Exemples La polydactylie Présence d'un ou plusieurs doigts supplémentaire(s) au niveau de la main ou d'un ou plusieurs orteils. Syndactylie ("soudure des doigts"). Soudure plus ou moins complète de deux ou plusieurs doigts ou orteils entre eux Le syndrome de Marfan (expressivité variable) Maladie du tissu conjonctif fibreux à expressivité variable. (squelettique, oculaire et cardio-vasculaire La dystrophie myotonique Myopathie dominante à expressivité variable à la fois sur sa sévérité clinique et son âge d’apparition La neurofibromatose de type I Sévérité variable Selon le sexe: La calvitie • Trait mendélien autosomique dominant chez l’homme et récessif chez la femme

Maladies limités par le sexe C’est une maladie ou un phénotype qui sont transmis par les autosomes mais qui ne s’exprime que dans un seul sexe. Ex: La puberté précoce limitée aux garçons La testotoxicose familiale: Maladie autosomique (Transmise du père à son fils) n Exemple : Enfant de 4 ans avec une taille de 120 cm, masses musculaires et développement d’organe génitaux externes et une poussés de croissance habituellement observée à l’adolescence.

Maladie influencée par le sexe n C’est une maladie ou un phénotype qui sont exprimés dans les deux sexes mais avec des fréquences différentes. n L’hémochromatose C’est un trouble du métabolisme du fer, avec une augmentation de l’absorption du fer d’ou une surcharge en fer avec des conséquences pathologiques sévères. n n n Maladie autosomique récessive Plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. n L’incidence est faible (1/10) chez les femmes ( Moindre alimentation en fer et augmentation des pertes lors des menstruations ? ). n L’hyperplasie congénitale des surrénales n n C’est un déficit en 21 hydroxylase. Diagnostiqué à la naissance chez les nouveaux nés de sexe féminin (parce qu’elle conduit à une ambiguïté génitale, mais ne peut-être détecter chez les garçons).

Notion de Pléiotropie Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou tissus, parfois sans lien apparent Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline (protéine de la matrice extracellulaire) Anomalies squelettiques Anomalies cardiovasculaires Anomalies oculaires La phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase), La mutation d’un seul gène entraîne une retard mental, des problèmes de coloration de la peau, etc.

Pléiotropi e Le syndrome de Bardet-Biedl Hypogonadisme, polydactylie, surdité, obésité, de rétinopathies pigmentaire et de retard mental La relation qui existe entre les différentes manifestations cliniques n’est pas encore établie (Thalassémie), ou drépanocytose: changement de forme des érythrocytes, douleur intense due à corps entier, une certaine résistance au paludisme. Ø Pas de relation de cause à effet évidente. Ø la présence d’anomalies phénotypiques multiples est due à la pléiotropie d’un seul locus

L’Anticipation • Aggravation du phénotype au fur et à mesure des générations • S’applique aux maladies dominantes • La sévérité du phénotype est corrélée à la taille de l’expansion • Lié à la présence de mutations instables

L’Anticipation Dystrophie myotonique de Steinert: Répétition CTG située dans la région 3' non traduite du gène DMK I 80 CTG II 350 CTG III 3000 CTG Cataracte Myotonie Forme néonatale

L’Anticipation Dystrophie myotonique de Steinert: Autosomique dominante n Grande variabilité d’expression de la maladie n Aggravation au fil des générations Ex: Première génération signes modérés (cataracte) n Seconde génération: Atteinte multisystémique (forme commune de l’adulte) n Troisième génération: Forme congénitale n

Hétérogénéité génétique Allélique : intragénique ou intralocus Plusieurs mutations différentes dans le même gène ayant la même conséquence pathologique. Ex : Mucoviscidose - + 1500 mutations connues dans le gène CFTR Un individu porteur de deux allèles pathologiques différents du même gène est désigné sous le terme d'hétérozygote composite.

Hétérogénéité génétique Même gène peut entraîner deux phénotypes différents Mutations du gène dysferline LGMD 2 B Myopathie distale de Miyoshi Mutations différentes dans le gène de la myéline périphérique Neuropathie de Paralysie tronculaire (PMP 22) Charcot-Marie type 1 a récidivante familiale

Intergénique ou Interlocus Hétérogénéité génétique Mutations dans différents gènes pour une même maladie Deux individus atteints de la même maladie peuvent être affectés dans des gènes différents (chacun dans un seul), Ex: Mutations connues dans 39 gènes différents pour la rétinite pigmentaire, maladie autosomique récessive Mutations connues dans au moins 2 gènes pour les exostoses multiples, maladie autosomique dominante

Exemple : Surdités B/B A/a B/b A/A a/a B/B B/b A/A b/b A/a A/a A/a B/b B/b B/b • Dans la famille [1], le syndrome de Usher de type IB se transmet selon le mode AR (a). Le gène impliqué dans cette surdité code pour la myosine 7 A. • Dans la famille [2] deux individus sont atteints de la forme de surdité DFNB 1 due à une mutation dans le gène de la connexine 26 (b). • Les enfants de II 4 et II 5 sont tous sains.

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