TRANSDUKSI SINYAL PADA TINGKAT SEL Asmarinah Departemen Biologi

TRANSDUKSI SINYAL PADA TINGKAT SEL Asmarinah Departemen Biologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Tranduksi sinyal Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel Tujuan: Untuk berlangsungnya komunikasi antar sel, yaitu -Bagaimana sel memahami keadaan sekitar -Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar

Transduksi sinyal dari molekul sinyal sampai respon pada sel

Bentuk proses pemberian sinyal antar sel 1. Endokrin 2. Molekul sinyal : Hormon Mediator sinyal: Peredaran darah Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh) Contoh: Adrenalin Kortisol Estradiol Glukagon Insulin Testosteron Tirosin

2. Parakrin Molekul sinyal : Lokal mediator Mediator sinyal: Medium ekstraseluler Jarak ke sel target dekat (sekitar sel) Contoh: EGF (Epidermale Growth Factor) PDGF (Platelet-derived Growth Factor) NGF (Nerve Growth Factor) Histamin Gas NO

3. Sinapsis Molekul sinyal : Neurotransmiter Mediator sinyal: Axon Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh) Contoh: Asetilkolin GABA (Gama-Amino Bitric Acid)

4. Adanya kontak antar sel Molekul sinyal : molekul signal yang tergantung adanya kontak Mediator sinyal: kontak langsung dengan membran plasma Jarak ke sel target paling dekat Contoh: Protein delta (dalam perkembangan embrio) Protein dalam respon imun

5. Autokrin Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri atau sel-sel lain yang sejenis.

Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan respon yang berbeda Contoh: Asetilkolin

Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel, akan memberikan respon yang berbeda

Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler mengikat reseptor yang spesifik pada sel Ada 2 jenis reseptor 1. Reseptor permukaan sel 2. - tersisip dalam membran plasma 3. - untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar 4. 2. Reseptor intraseluler - terdapat di dalam sel - untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil - merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen - Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid, retinoids, vitamnin D, dll

2 Jenis Reseptor pada Sel

Satu molekul signal mempunyai reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor permukaan sel di sel otot jantung mengikat reseptor intraseluler Molekul sinyal yang hidrofobik dan kecil, selain dapat mengikat reseptor intraseluler, juga dapat mengikat enzim di dalam sel, Misalnya: gas NO, diikat oleh enzim guanil siklase di sel otot Selanjutnya, enzim mengubah GTP menjadi c. GMP untuk relaksasi otat

Transduksi sinyal pada tingkat sel Melalui: -Reseptor permukaan sel: * Ion channel-linked receptor * G protein-linked receptor * Enzyme-linked receptor -Reseptor intraseluler

Reseptor permukaan sel Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa harus masuk ke dalam sel. Ada 3 klas reseptor permukaan sel: A. Reseptor yang mengikat ion kanal (Ionotropic Receptor) Sinyal + Reseptor Kanal terbuka Masuk dan keluarnya ion pengaruh yang bersifat elektris

B. Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein) Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein aktifasi G-protein Aktifasi enzim Perubahan konsentrasi mediator intraseluler Aktifasi kanal ion Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

C. Reseptor yang mengikat enzim (Enzym-linked receptor) Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung reseptor, yang berbeda di dalam sel

Proses “signaling” melalui reseptor yang mengikat G-protein -terbesar dari reseptor pemukaan sel -Ditemukan pada semua eukariota -Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, seperti hormon, neurotransmitter, lokal mediator. -strukturnya: protein transmembran yang membentuk 7 lipatan (seven-pass transmembrane protein) - Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)

G-protein (“GTP-binding protein”) -Terdiri dari 3 sub unit: α, ß, dan γ - Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal: Reseptor dan G-protein tidak aktif tidak ada kontak antar keduanya - Ketika ada molekul sinyal kontak antara reseptor dan G-protein GDP pada subunit α diganti oleh GTP terjadi disosiasi antara subunit α dan ßγ menjadi aktif mengatur aktifitas target protein di membran plasma Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pada target protein menentukan kuat/lemahnya pengaruh molekul sinyal pada sel tsb.

G protein-linked receptor A. Ketika tidak ada stimulus, reseptor dan G protein inaktif dan terpisah B. Ketika signal ekstraseluler terikat dgn reseptor, terjadi perubahan konformasi pada reseptor; G protein terikat reseptor C. Perubahan pada α-subunit menyebabkan GDP digantikan oleh GTP, selanjutnya menyebabkan α-subunit terpisah dari βγsubunit

Target molekul dari G-protein 1. Kanal ion Contoh: Asetilkolin menyebabkan disosiasi α dan ßγ aktif Mengikat kanal Kanal terbuka 2. Enzim yang terikat pada membran plasma a. Adenil siklase merubah ATP c. AMP

c. AMP - molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal - molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam sitoplasma ke inti sel atau bagian lain di dalam sel - cepat di sintesis dan di degradasi ATP sintesis Adenil siklase c. AMP degradasi phophodiesterase AMP

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh c. AMP sebagai meditor sinyal Protein kinase A inaktif c. AMP Protein kinase A aktif

3 grup G protein:

PKA aktif: • Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehingga terjadi transkripsi gen tertentu • Memfosforilasi glykogen menjadi glukosa c. AMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipe selnya, sehingga setiap sel mempunyai respon yang berbeda Contoh: Adrenalin, di jantung: peningkatan frekuensi & kontraksi otot jantung di otot muskel: pemecahan glikogen di jaringan lemak: pemecahan lemak

b. Fosfolipase C akan merubah Inositolfosfolipid menjadi: - Inositol trifosfat (IP 3), berfungsi membuka kanal Ca 2+ pada membran Retikulum Endoplasma (RE), sehingga terjadi peningkatan konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma. - Diacylglycerin (DAG), akan megaktifasi protein kinase C (PKC) untuk variasi respon

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh Inositol Fosfolipid

Ca 2+ -mempunyai peran yang penting dan universal di dalam sel - peningkatan konsentrasinya merupakan respon sel terhadap berbagai molekul signal, antara lain: * di sel telur: menginisiasi perkembangan embrio * di sel otot: menginduksi kontraksi otot * di sel saraf: menstimulasi sekresi neurotransmitter

Reseptor yang mengikat enzim -biasanya, molekul signal ekstraseluler yang diperantarainya berguna untuk mendukung pertumbuhan dan pembelahan sel, diferensiasi sel dan pertahan hidup disebut sgb faktor pertumbuhan Abnormalitas pada proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe ini gangguan pertumbuhan dan pembelahan sel kanker

2 atau lebih untaian reseptor bergabung membentuk dimer atau oligomer. - Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada reseptornya menginduksi oligomerisasi, pada kasus lain oligomerisasi terjadi sebelum pengikatan ligan menyebabkan reorientasi untaian reseptor di dalam membran

Receptor tyrosine kinases -Paling banyak jenisnya -Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptor ini bervariasi, spt growth factor dan hormon

Reseptor intraseluler -merupakan protein regulator yang mengaktifkan ge - Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid, retinoids, vitamnin D, dll

BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN DALAM TRANSDUKSI SINYAL PADA SEL • Akibat gangguan pada reseptor Contoh: 1. “Androgen insensitivity syndrom” (AIS) Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA) reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon androgen (testis) tidak berfungsi hipogonadism 2. Disgenesis ovarium Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating Hormone) reseptor FSH inaktif ovarium tidak berkembang baik

Kepustakaan: Albert et. al. , 2008. Molecular Biology of the Cell. 5 th ed. Mayorga et al. , 2000. Ovarian response to Follicle. Stimulating Hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J clin Endocrinol Metab 85: 3365 -3369. Seshagiri PB. 2001. Molecular insight into the cause of male infertility. J Bio. Sci 26(suppl): 429 -435