TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS DR F GUEDDOUDJ Principes Problme balance

TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS DR F. GUEDDOUDJ

Principes Problème = balance entre deux risques : Thrombose / Hémorragie Réponse → adapter le traitement à chaque patient : trouver la bonne posologie réussir le relais héparine - AVK s’adapter aux particularités du patient Connaitre la conduite à tenir : à l’instauration du traitement devant différents évènements

Physiologie Coagulation : Phénomène physiologique complexe, en cascade Nombreuses protéines plasmatiques Aboutit à la formation d’un caillot Facteurs de la coagulation : Synthétisés par le foie Vitamines K dépendants : - Facteurs II, VII, IX et X - Protéine C et protéine S (inhibiteurs physiologiques de la coagulation)

Physiologie : cascade de la coagulation

Examens standards TCA (Temps de Céphaline + Activateur) : Voie intrinsèque (F XI, IX, VIII) Voie commune (F X, V, II) TP (Taux de Prothrombine) (%): Voie intrinsèque (F XI, IX, VIII) Voie commune (F X, V, II) Conversion possible en TQ (Temps de Quick) (sec. ) INR (International Normalized Ratio) = (TQmalade/TQtémoin)ISI Standardisation du suivi des patients sous AVK Expression normalisée du TQ (même valeur quelque soit le réactif) TT (Temps de Thrombine) : Explore la dernière phase de la coagulation

Traitement anticoagulant : indications En aiguë : thrombose veineuse ou artérielle Phlébite, embolie pulmonaire Embolie artérielle (fibrillation auriculaire…) En prophylaxie : Primaire : - Chirurgie orthopédique - Alitement prolongé avec atcd thrombo-emboliques - Valves cardiaques mécaniques Secondaire : anomalies constitutionnelles de la coagulation Note : L’ensemble des nouveaux anticoagulants oraux

Traitement anticoagulant : contre- indications � Saignement en cours (AVC…) � Ulcère gastro-duodénal non cicatrisé � Anomalie de la coagulation à risque hémorragique (hémophilie…) � Post-chirurgie à risque (neurochirurgie…) � Certaines associations médicamenteuses

Héparines Mécanisme d’action : inhibition des facteurs IIa et Xa par fixation à l’antithrombine III. 2 types : Héparines non fractionnées (HNF) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Héparines : héparines non fractionnées (HNF) - Structure : polysaccharide naturel - Mode d’action : ○ héparine + l’antithrombine ATIII : inactivation de la thrombine IIa et du facteur Xa Pharmacocinétique : ○ Détruite dans le tube digestif : voie parentérale ○ Ne traverse pas la barrière placentaire ni les séreuses ○ Elimination : système reticulo- endothélial ○ Insuffisance rénale: Pas de contre indication

Héparines : héparines non fractionnées (HNF) Héparine sodique®, Calciparine® Schémas thérapeutiques : Curatif : ○ Bolus de 60 UI/kg en IVD puis 20 à 25 UI/kg/h à la SAP ○ Adaptation posologique : fonction du suivi biologique ○ Suivi biologique : TCA (surveillance de l’efficacité) cible 2 -3 taux de plaquettes (surveillance de la sécurité) Préventif : ○ Calciparine 5 000 UI/jour en SC, en 2 injections de préférence ○ Suivi biologique : pas de surveillance

Héparines : héparines de bas poids moléculaire (HBPM) obtenus par procédés de dépolymérisation des chaînes longues de l’héparine standard Ont surtout une forte activité anti Xa et peu d’activité anti IIa il en résulte : qu’il y a moins d’hémorragies alors que l’activité anti Xa persiste. Elimination rénale : surdosage en cas d’insuffisance rénale Voie sous cutanée Pas de surveillance biologique de l’efficacité +++ , sauf chez les patients susceptible de saigner, sujet âgé, IR (activité anti Xa) Surveillance de la sécurité par le taux de plaquettes.

Héparines : héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Fragmine®, Lovenox® , Innohep ®, Fraxiparine®, Fraxodi® Schémas thérapeutiques : Curatif : ○ les unités utilisées peuvent varier selon l’héparine ○ Lovenox® : 100 UI (0. 01 ml)/kg x 2 / jour en SC ○ Innohep® : 175 UI/kg x 1 / jour en SC ○ Suivi biologique : numération PLT préalable puis 2 x/sem ± activité anti-Xa dans situations à risques (IR modérée…) Préventif : ○ LOVENOX 0. 2 a 0. 4 ml/ jour en SC, en 1 injection ○ Suivi biologique : pas de surveillance

Héparines :

Héparines :

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Héparines :

FONDAPARINUX Pentasaccharide de synthèse ü Propriétés Activation de l’ATIII avec action anti Xa exclusive Indications Prophylaxie de la MTEV Traitement curatif des TVP et de l’embolie pulmonaire Angor instable ou infarctus du myocarde Surveillance biologique du Fondaparinux: Ne nécessite aucune surveillance de l’efficacité ou des plaquettes. Très grande prudence si IR modérée: clearance entre 30 et 50 ml/mn. CI formelle si IR avec clearance < 30 ml/mn.

Antivitamines K (AVK) Les AVK sont des anticoagulants « indirects » parce qu’ils interviennent dans la synthèse hépatique de plusieurs protéines plasmatiques responsables de la coagulation.

Antivitamines K (AVK) mode d’action : Les AVK inhibent le cycle de régénération de la vitamine K et donc de la diminution des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants, ce sont : -la prothrombine (II) ; -la proconvertine VII ; -le facteur hémophylique B (IX) ; -le facteur Stuart (X). Ce mode d’action explique : -le temps de latence entre la première administration et l’apparition de l’effet thérapeutique ; -le temps de latence entre l’arrêt du traitement et la disparition de l’effet anticoagulant.

Antivitamines K (AVK) mode d’action : Les AVK induisent de plus l’apparition dans le sérum des précurseurs inactifs des facteurs vitamine-K-dépendants, dénommés PIVKA (protéines induites par l’absence de vitamine K). La protéine C et la protéine S qui sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, sont également vitamine-K-dépendantes.

Antivitamines K (AVK) ®, Préviscan Action lente et durable : Coumadine ® - Délai : 36 à 72 h - Durée : 3 à 5 jours et 2 à 3 jours Action intermédiaire : Sintrom ®, Minisintrom ® - Délai : 24 à 48 h - Durée : 2 à 3 jours Action brève : Pindione ® - Délai : 24 à 72 h - Durée : 1 à 2 jours La préférence va aux AVK à demi-vie longue (warfarine) qui permettent d’obtenir des concentrations plus stables sur le nycthémère et une seule prise.

Antivitamines K (AVK) Indications : relais de l’héparinothérapie lors d’anticaogulations prolongées - Phlébite, embolie pulmonaire - Prévention de embolies artérielles (valve mécanique, AC/FA) - Prévention des maladies thrombo-emboliques récidivantes Contre-indications : idem héparines Insuffisance hépatique Sujets peu compliants Femmes enceintes

Relais héparine – AVK : modalités Préférence actuelle pour AVK à ½ vies longues (Préviscan® +++) Instauration de l’AVK : à posologie moyenne ≠ dose de charge (ex : 1 cp/j de Préviscan) précocement : dans les 1 ers jours du traitement par héparine Efficacité du traitement appréciée par le suivi biologique : INR Adaptation posologique par ¼ de cp Arrêt héparine 48 h après atteinte du niveau d’équilibre de l’AVK : 2 intérêts à ce chevauchement : 2 INR corrects à 24 h d’intervalle Généralement on aboutit à 4 à 6 jours de chevauchement limitation des risques de T. I. H les AVK ont le temps d’agir

Relais héparine – AVK : modalités INR cible : 2 à 3 : phlébite, embolies pulmonaires, arythmie cardiaque 3 à 4, 5 : prothèses valvulaires mécaniques Education des patients : Anti-vitamines K = Principaux médicaments responsables d’effets indésirables fréquents et graves Traitement à marge thérapeutique étroite, très largement utilisé 13% des hospitalisations pour effets indésirables 17 000 hospitalisations par an EDUCATION DES PATIENTS

INR CIBLE en cas de prothèse valvulaire

Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient Connaître son médicament (nom, utilisation, posologie, indication) et savoir le manipuler (le couper…) Prendre son traitement régulièrement, à heure fixe, de préférence le soir Mise en place du carnet de suivi Connaître le suivi biologique et son importance INR cible Attitude à avoir en cas d’écart à la cible Connaître la conduite à tenir en cas d’oubli de prise : oubli < 8 h → prendre la prise oubliée

Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient Connaître les signes de surdosage : hématomes spontanés, saignements (nez, gencives…), œil rouge, sang dans les selles ou les urines, malaise inexpliqué… Savoir qu’il existe des interactions médicamenteuses +++ Bannir l’automédication, même de produits qui peuvent sembler anodins Savoir gérer son alimentation en connaissant les aliments riches en vitamine K Savoir qu’il doit signaler à tout professionnel de santé qu’il suit un traitement par AVK

Interactions HEPARINES Injections IM Infiltrations AINS Aspirine et salicylés à fortes doses Phénylbutazone Daktarin® Millepertuis AINS Aspirine et salicylés 5 -FU Aspirine à faible dose Ticlid® 5 -FU AVK Corticoïdes Dextrans Thrombolytiques +++ CI Déconseillé A utiliser avec précaution AVK

Interactions médicamenteuses ↑ Effets AVK ↑ risque hémorragique ○ ○ ○ ○ ○ Aspirine, Ticlopidine AINS: Ibuprofène, Phénylbutazone Antifongiques azolés : Miconazole, Métronidazole, Fluconazole ATB large spectre : Tétracyclines Sulfamides hypoglycémiants, Fibrates Cimétidine, Oméprazole Amiodarone L thyroxine Huile de paraffine ↓ Effets AVK ↑ risque thrombotique ○ ○ ○ Anti-épileptiques Rifampicine Cyclosporine Anti-acides Millepertuis

Sujets à risque… …pour lesquels un bilan « bénéfices / risques » soigneux est indispensable, ainsi qu’un suivi biologique renforcé : AVC aigus (héparine) ou récents (AVK) HTA non contrôlée Lésions susceptibles de saigner (AVK) Endocardite infectieuse, sauf sur prothèse mécanique (héparine) Insuffisance rénale modérée (héparine. ) ou sévère (AVK) Personnes âgées Enfants en bas âge (AVK) Grossesse (AVK) si, exceptionnellement, les héparines sont inutilisables

Surdosage aux AVK

Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran (Pradaxa®) : inhibiteur de la thrombine Apixaban(Eliquis®) : inhibiteur facteur Xa Rivaroxaban (Xarelto®) : inhibiteur facteur Xa Indications : ○ Prévention des ATE post-chir programmée pour PTH ou PTG ○ Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la FA non valvulaire Contre-indications : ○ Communes : saignements, troubles de l’hémostase, atteintes hépatiques ○ Spécifiques au Dabigatran : IR sévère (Cl < 30 m. L/min)

Recommandations ESC (2012) : ○ Ttt de la FANV : 1ère ligne, tout comme AVK

Avantages Voie orale Pas de suivi biologique Marge thérapeutique moins étroite que AVK Pas d’interaction avec les aliments MAIS…

Inconvénients Risque hémorragique ≈ AVK Pas de dosage/ suivi biologique Pas d’antidote en cas de surdosage ○ En cours de développement ○ Dabigatran : PPSB inefficace, HD intéressante Nombreuses IAM : ○ Dabigatran : métabolisation par glycoprotéine P (Pgp) → Inhibiteurs Pgp : Amiodarone, Dronédarone, Vérapamil, Quinidine, Clarithromycine… → ↑ risque hémorragique → Inducteurs Pgp : Rifampicine, Millepertuis… → ↑ risque thrombotique ○ Rivaroxaban : métabolisation par CYP 3 A 4 + Pgp ○ Et aussi antiagrégants plaquettaires : Aspirine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

Interactions médicamenteuses

Risque d’erreur médicamenteuse

En pratique… Ne pas modifier le traitement d’un patient stabilisé sous AVK Accidents hémorragiques graves rapportés → ○ évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge, poids, IAM… ○ être attentif à la survenue d’EI ○ évaluer la fonction rénale au moins 1 x/an Informer les patients (carte patient) : signes de surdosage, ne pas ouvrir ou mâcher gélules de Dabigatran (↑ risque hémorragique) …

Conclusion Les anti-coagulants ont fait leurs preuves dans la prévention et le traitement des accidents thrombo-emboliques… … mais ils comportent des risques non négligeables, notamment hémorragies et TIH. Connaissance des règles d’utilisation, suivi biologique et éducation des patients