Traitement par Rituximab des patients prsentant une atteinte

Traitement par Rituximab des patients présentant une atteinte pulmonaire syndrome des antisynthétases 11ème Rencontre AFMP-Ispahan 8 -10 avril 2015 Louis-Jean COUDERC Service de Pneumologie Hôpital Foch Faculté des Sciences de la Vie Simone Veil, Université Versailles –St Quentin/Yvelines

Myopathies inflammatoires idiopathiques • 3 groupes: – Polymyosite – Dermatomyosite amyopathique • Atteinte: – – Anticorps spécifiques associés aux des myosites Antiaminoacylt. RNAsynthetase Anti SSA Anti U 1 RNP Anti Pm/Scl muscles peau articulations poumon (20 -78%) SRP Mi-2 MDA 5 • Chevauchement avec autres maladies auto TIF 1 immunes NXP 2 SAE • 1/3 à 2/3 des patients myosite+PID ont ARS HMGCo. AR Hallowell Curr Opin Rheum 2014 • PID « idiopathiques » : 7% ARS+ Mahler Autoimmun Rev 2014 Watanabe Respir Med 2011

Syndrome des anti-synthétases • Définition – PID (67 -100%) ou myosite inflammatoire – Et présence d’anticorps Anti JO 1 (anti histidyl) Anti PL 7 (anti-threonyl) Anti PL 12 (anti-analyl) Anti OJ (anti-isoleucyl) Anti EJ ((anti-glycyl) Anti KS (anti-asparaginyl) Anti Zo (anti-phenylanalyl) Anti HA ou anti YRS (antityrosyl) – Autres signes fréquents: Arthrite, Main de mécanicien, Raynaud, fièvre • Seuls 21 -29% des patients présentent une myosite au diagnostic • PID isolée avant la myosite: 29 -50% • Myosite avant la PID: 7 -33% Lega Autoimmun Rev 2014 Koreeda Intern Med 2010

Différents phénotypes selon l’anticorps PID isolée Faibless musculaire Arthrites, mains de mecanicien ++ Anti JO 1 ++ ++ Anti PL 7 ++ ++ Anti-EJ ++ ++ Anti PL 12 ++ ++ Anti KS ++ ++ Anti OJ ++ ++ Raynaud Rash heliotrope/Gottron ++ ++ ++ Hamaguchi Plos. One 2013

Syndrome des anti-synthétases • ARS fréquemment associés à anti-Ro 52: 25 -40% • Myosite plus sévère • Atteinte articulaire plus marquée • PID plus souvent symptomatique et aigue – 2/3 des décès • Plus de fibrose au scanner • Risque accru de cancer – 20% si Anti Ro 52 + – Vs 6% Marie Semin Arthr Rheum 2012 Koreeda Intern Med 2010

Syndrome des anti-synthétases: Anti-PL 7 • • • N=18+54 revue littérature PID 77. 8% Myosite 75% Fièvre, Raynaud, arthrite Péricardite 22% Labirua-Iturburu medicine 2012

Syndrome des anti-synthétases et pneumopathie interstitielle • Méta analyse 2014 • 3487 patients ARS + ou autres Ac spécifiques des myosites (Mi 2, SRP) et associés aux myosites (PM-Scl, U 1 -RNP, Ku) • Forte prévalence de la PID – 66% prévalence si Anti JO 1+ – 84% si autres ARS + • PID: facteur de morbi-mortalité principal – cause de mort dans 1 cas sur 2 Lega Autoimmun Rev 2014 Hervier Rev Med Int 2014 Aggarwal Ann Rheum Dis 2014

Syndrome des anti-synthétases et pneumopathie interstitielle • Survie meilleure si anti. JO 1 vs autres ARS: • Survie cumulée: Jo 1 Non Jo 1 5 ans 90% 75% 10 ans 70% 47% Aggarwal Ann Rheum Dis 2014

Syndrome des anti-synthétases et pneumopathie interstitielle • 107 patients PM/DM avec PID parmi 348 PM/DM – – – 60 Jo 1 2 PL 7 1 PL 12 29 SSA 7 Pm-Scl • Présentation aigue 18% • Suivi 34 mois (4 -372) • Evolution PID • 7/8 décès de causes respiratoires 47% dans le groupe détérioration vs 3% dans le groupe stable • Facteurs prédictifs d’aggravation - ge -PID symptomatique à la prise en charge -Présentation aigue -EFR au diagnostic -UIP scannographique ou histologique -Résistance aux corticoïdes -Pas de valeur prédictive de la présence d’anticorps (anti. Jo 1, FAN, anti. PM-Scl) Marie Arthritis rheum 2011

Syndrome des anti-synthétases et pneumopathie interstitielle • 2 types de présentation de PID – Forme aigue en quelques semaines, AEG, fièvre • Condensations des bases , prédominance sous pleurale, verre dépoli diffus, réticulations • Histologie: pneumopathie organisée, PINS, DAD – Forme subaigue en quelques mois • Prédominance basale, réticulations, verre dépoli, bronchectasies de traction, parfois condensations, rarement rayon de miel • Histologie: PINS, plus rare UIP Huh Respir Med 2007 Tillie-Leblond Thorax 2008

Anti-PL 12

Anti-PL 12

DM/CADM: anti-MDA 5 • 26 patients chinois anti MDA 5 • 100% PID – 38% PID rapidement progressive – 41% survie à 6 mois • 61% faiblesse musculaire • +233 patients littérature mondiale (Japon) moins d’atteinte musculaire, OR 20 de PID rapidement progressive Chen Arthritis Care Res 2013

Syndrome des anti-synthétases • Autres types d’atteinte pulmonaire plus rares – Hémorragie intra-alvéolaire – Dysfonction diaphragmatique – HTAP Allenbach Rev Med Int 2014

Traitement • Première ligne – Corticoïdes – Methotrexate – Azathioprine • Deuxième ligne – Anticalcineurines • Ciclosporine • Tacrolimus – Cyclophosphamide PID sévère Hervier Rev Med Int 2014 – Iv. Ig surtout pour la myosite, rash, œsophage Koreeda Intern Med 2010 – Mycophenolate mofetil Yamazaki Rheum 2007 Wilkes Arthr Rheum 2005 Aggarwal Curr Opin Rheum 2012

Traitement: Cyclophosphamide • 17 patients PID PM/DM – 8 ARS+ • 14 patients 1è ligne • Cyclophosphamide 0. 3 -08 g/m 2/mois x 6 mois • Patients asymptomatiques à 6 mois 64% • Amélioration EFR 47% • Amélioration TDM 53% • 2 échecs→Ciclosporine Yamasaki Rheumatol 2007

Traitement: Ciclosporine Koreeda 2010 7 ciclo/14 patients ARS+ Cs suivi 22 mois 6 améliorations 1 décès IRA M 18 Takada 2005 32 dont 4 Jo 1+ Cs 26 mois 20 stables ou améliorés 10 décès Ingegnoli 2012 7 ciclo/15 Jo 1+ Cs 1 an 5 aggravations TDM Kotani 2011 5/14 Jo 1 PID aigue 0 1 an 13 améliorés ou stables 1 décès 7 Cyc+Cs IV Takada autoimmun 2005 Ingegnoli autoimmun rev 2012 Kotani clin rheumatol 2011

Traitement: Tacrolimus Wilkes 2005 13 patients ARS+ 10 2è ligne MTX AZA CYC 51 mois Takada 2005 5 patients PM/DM 1 Jo 1 5/5 2è ligne Cs Cyc ciclo 3 -26 mois Amélioration EFR 4 Amélioration TDM 3 2è ligne CS MTX (Autres non détaillés) 46 mois (17 -74) Oddis 1999 5 PID/6 Jo 1 Amélioration EFR 3 décès Amélioration EFR 3 Stabilité EFR 1 Wilkes Arthr Rheum 2005 Takada Autoimmun 2005 Oddis Lancet 1999

Traitement: Mycophenolate mofetil Fischer 2013 32 patients PM/DM/125 CTD-ILD cs 39 mois Amélioration (dépend pattern UIP/autres) Morganroth 2010 4 patients DM cs 12 mois 3/4 normalisation EFR 3 en 1è ligne+cs 1 en 2è ligne après MTX Fischer J Rheumatol 2013 Morganroth Arthritis Care Res 2010

Traitement: Rituximab • Anticorps monoclonal • Anti-CD 20, présent sur lymphocytes B et préB – LNH, LLC – PAR, PTI, AHAI, Sjögren, Lupus systémique, vasculite à ANCA • Plusieurs séries dans le traitement des PM et DM Mahler Rheumatol 2011 Oddis Arthritis Rheum 2013 Basnayake Clin Rheumatol 2015 Rios Fernandes Clin Exp Rheumatol 2009

Nom année Nombre de patients Anticorps Traitements déjà reçus Amélioratioin pulmonaire Amélioration extrapulmonaire Survie Andersson 2015 30 PID/34 50% PID aigue Jo 1 19 PL 7 3 PL 12 2 SSA 18 Cs 30 AZA 10 MMF 3 Ciclo 5 Tac 2 CYC 12 Amélioration EFR et TDM Amélioration CPK et force musculaire Suivi 52 mois 7/34 (21%) décès, infections 1 transplantation Marie 2012 7 Dont 2 PID aigues Jo 1 Cyc, AZA Iv. Ig MMF 2 résolution symptomes 7 amélioratoion EFR 5 amélioration TDM Amélioration 2 réponses complètes 100% 1 an Limaye 2012 1 Jo 1 Ro 52 Cs, AZA, IVIg ciclo Amélioration amélioration 2 rechutes M 10, M 16, ritux efficace Keir 2012 4/8 Dont 2 PID aigues Jo 1 1 FR 1 Ro Cs, cyc MMF Amélioration EFR améliioration 1 décès à 18 mois/inpneumonie Andres 2011 1 Jo 1 Cyc, Cs/MTX AZA/MMF stable amélioration En vie à 2 ans Zappa 2011 1 PID aigue Jo 1 Ro Cs+AZA Ciclo Amélioration EFR et TDM dès S 2 amélioration M 14 maintien réponse Retraitement systématique à 6 mois Vandenbrouc ke 2009 1 PID aigue Jo 1 Ro CCP Cs, Cyc Amélioration EFR TDM PET Amélioration musculaire >3 mois Frikha 2009 2 dont 1 PID Jo 1 Cs, AZA IVIg, MMF Amélioration TDM Amélioration musculaire Rechutes 1 M 10 et 1 M 14 Sultan 2008 2/8 1 PID Jo 1 Cs, AZA Stabilité Amélioration 36 mois Brulhart 2006 1 Jo 1 Ro Cs, MTX Normalisation EFR TDM Amélioration musculaire Rechute M 8 réponsant au ritux Lambotte 1 Jo 1 Cs, MTX AZA/IVIg Amélioration EFR Amélioration musculaire Stable à 1 an

Etude bicentrique • • • 12 patients Entre 2007 et 2013 7 femmes, 5 hommes Age moyen 49. 5± 13. 3 Non fumeurs • 9 patients rituximab 1 gr J 0 J 14 • 3 patients 4 injections hebdomadaires 375 mg/m 2

Caractéristiques des patients Patient/sexe/ âge Antisynthetase Auto anticorps associés Signes extrapulmonaires au diagnostic Durée d’évolution de la PID avant Ritux (mois) Présentation initiale de le PID Traitement avant Rituximab Traitement après Rituximab 1/M/54 JO 1 SSA, SSB Myosite, arthralgies 2 aigue Prednisone Pred (arrêtée à 6 mois) 2/F/42 JO 1 SSA Myosite, mains de mécanicien 3 aigue Pred, (IVIg) Pred 3/M/54 PL 12 - 0 5 aigue Pred 4/F/68 PL 7 Muscle lisse, actine Myosite, arthralgie, mains de mécanicien 60 progressive Pred, MTX, AZA Pred, MTX 5/F/58 JO 1 SSA Myosite, arthralgie, Raynaud 120 progressive Pred, MTX, AZA, CYC, MMF, IVIg aucun 6/F/66 JO 1 - Arthralgie, Raynaud 18 aigue Pred, MTX, CYC, MMF, IVIg MTX 7/F/37 JO 1 - Arthralgie, mains de mécanicien 48 aigue Pred, MTX, CYC, MMF, IVIg Pred 8/M/61 JO 1 - 0 9 progressive Pred, CYC Pred 9/F/32 JO 1 SSA Myosite, arthralgie, mains de mécanicien, Raynaud 84 progressive Pred, MTX, CYC, AZA Pred, Ritux/6 mois 10/M/45 PL 7 CCP Myosite, arthralgie, mains de mécanicien 15 progressive Pred, CYC, AZA Ritux/6 mois 11/F/27 PL 12 - Arthralgie, mains de mécanicien 4 aigue Pred AZA 12/M/34 JO 1 CCP 0 192 progressive Pred, CYC, MTX, OHchloroquine, Leflunomide MTX, Pred, Ritux/6 mois

Caractéristiques des patients Symptômes au diagnostic PID toux sèche dyspnée Phénomène de Raynaud mains de mécaniciens atteinte articulaire Myosite Fièvre Perte de poids PID isolée 0 2 4 6 8 10 12

Résultats • EFR • Syndrome restrictif – – DLCO<45% pour 4 patients 1 patient trop grave pour la mesure de DLCO médiane 51% (29 -58) CVF 62% (39 -104) • LBA (n=9) – – Alvéolite lymphocytaire 3/9 PNN 2 mixte 3 éosinophile 1

TDM • • Réticulations 8 patients Verre dépoli 9 Condensations 8 Rayon de miel 3 • PINS 9 » 2 fibrosantes • Pneumopathie organisée 3

Evolution EFR • CVF • 5/12 amélioration>10%

Evolution EFR • DLCO • 7/12 amélioration>15%

Evolution EFR • Test de marche de 6 minutes: gain moyen 93 m • 5 patients amélioration≥ 10%

Evolution scannographique • Amélioration 7 patients, résolution: 1 patient J 01 SSA

Jo 1 SSA

Tolérance • Pas d’intolérance lors des perfusions • 1 pneumopathie communautaire • 1 embolie pulmonaire

Conclusion • Efficacité du Rituximab sur la PID et les autres atteintes: muscles, articulations • Sur PID réfractaires aux IS conventionnels, en aggravation • Stabilité de 2 PINS fibrosantes • Baisse de la corticothérapie • Sevrage en corticoïdes pour 4 patients • Etude rétrospective sur un faible effectif

REMERCIEMENTS • Dr Laure Tabèze, Pneumologie, Hôpital Bichat et Hôpital Foch • Dr Elisabeth Rivaud, Pneumologie, Hôpital Foch • Dr Jean-Emmanuel Kahn, Médecine Interne, Hôpital Foch • Dr Raphaël Borie, Pneumologie, Hôpital Bichat