Traitement hormonal substitutif de la mnopause THS et

Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire Jacqueline CONARD Unité Hémostase-Thrombose Hotel-Dieu, Paris

Indications du THS • Troubles de la carence oestrogénique • Prévention de l’ostéoporose • Prévention des maladies cardiovasculaires ? ?

Traitement hormonal substitutif (THS) • Œstrogène (pas d’éthinyl-oestradiol) – Voie orale : . oestrogènes conjugués équins. oestradiol – Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale) : . oestradiol • OEstrogène + progestatif

Risque de thrombose • Thrombose veineuse – Stase veineuse – Anomalies de l’hémostase - acquises (syndrome des antiphospholipides) - ou congenitales (thrombophilies) • Thrombose artérielle – Vaisseau – Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie – Quelques anomalies de l’hémostase

THS ET RISQUE VEINEUX

Facteurs de risque de thrombose veineuse Anomalies biologiques Déficits en AT, PC, PS FV Leiden FII 20210 A Hyperhomocystéinémie Augmentations des FVIII, IX, XI Facteurs de risque Chirurgie Immobilisation Grossesse Syndrome des APL Contraception OP THS ménopause Hyperstim. ov. sévère S. myéloprolifératifs Groupe sanguin, âge

Le THS avec oestrogènes conjugués équins est associé à une augmentation du risque de MTE Auteur Année Daly 1990 -93 Jick 1980 -94 Daly 1982 -93 Perez-Gutthann 1991 -94 Varas-Lorenzo 1985 -91 Grodstein 1976 -92 Oger 1999 Etude Cas-témoin Cas-témoin Cohorte Meta-analyse RR (95% CI) 3. 6 (1. 8 -3. 7) 3. 3 (1. 4 -7. 8) 2. 3 (0. 5 -8. 3) 2. 1 (1. 3 -3. 6) 2. 3 (1. 0 -5. 3) 2. 1 (1. 2 -3. 8)

Le risque est augmenté dans les études les plus récentes HERS 1993 -1998 Randomisée 2. 66 (1. 41 -5. 04) WHI 1993 -2002 Randomisée 2. 13 (1. 39 -3. 25) Nelson 2002 Meta-analyse 2. 14 (1. 64 -2. 81) Beral 2002 Analyse des 4 2. 16 (1. 47 -3. 18) études contrôlées

Le risque est plus élevé en début de THS • WHI, 2002 1ère année: 2 e 3 e 6 e et plus ratio • Nelson et al, JAMA 2002 1ère année : RR Après 1ère année : 3. 6 2. 26 1. 67 0. 90 3. 49 (2. 33 -5. 59) 1. 91 (1. 18 -3. 52)

Les femmes ayant une thrombophilie sont-elles à risque plus élevé ? OUI

Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque veineux plus élevé Cas Controles Rosendaal, 2002 HRT FVL FII 20210 A FVL + HRT n=77 39 (51%) 16 (21%) 2 (3%) 8 n=163 39 (24%) 10 (6%) 2 (1%) 2 Herrington, 2002 HRT FVL+HRT n=48 32 8 (16. 7%) n=112 60 7 (6. 3%) OR 3. 3 (1. 8 -5. 8) 4. 0 (1. 6 -10. 2) 2. 2 (0. 2 -30. 3) 15. 5 (3. 1 -76. 0) 3. 7 (1. 4 -9. 4) 3. 3 (1. 1 -9. 8) 14. 1 (2. 7 -72. 4)

Les études précédentes ont été réalisées avec des oestrogènes conjugués équins. Le risque est-il augmenté avec l’oestradiol ? OUI et NON

Le risque existe aussi avec l’oestradiol par voie orale. Hoibraaten et al. 2000 • Etude randomisée en double aveugle. • Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP. • THS : 2 mg E 2 + 1 mg NETA ou placebo. • 71 THS, 69 placebo • Récidive : 10. 7% (n=8) dans le groupe THS, 2. 3% (n=1) dans le groupe placebo • Délai de la récidive : 56 à 261 jours

Differential AT III response to oral and parenteral (gel) estradiol Conard et al. 1983 _____________________ Estradiol gel n = 15 Estradiol 2 mg n = 15 ______________________ AT III activity before 100. 9 ± 5. 2 104. 9 ± 10. 0 during 98. 9 ± 5. 1 99. 0 ± 8. 5* ______________________ * p < 0. 05

L’estradiol par voie orale entraine des modifications de l’hémostase, non retrouvées par voie transdermique. Scarabin 1997 v. orale n=14 Fgène F VII PAI ac PAI ag t-PA AT F 1+2 NS NS. 004 (. 02 (. 001 ( <. 001 ( ) ) ) v. transderm. n=14 pas de tt n=15 NS NS NS NS

Le risque existe-t-il avec l’estradiol par voie transdermique ? NON Auteur voie n RR (95% IC) Daly orale transderm. 37 5 4. 6 (2. 1 -10) 2. 0 (0. 5 -7. 6) Perez-Gutthann orale transderm. 20 7 2. 1 (1. 3 -3. 6) 2. 1 (0. 9 -4. 6) ESTHER orale transderm. 3. 5 (1. 8 -6. 8) 0. 9 (0. 5 -1. 6)

THS ET RISQUE ARTERIEL

THS et risque artériel Avant 2002 : effet cardio-protecteur • Scarabin et Plu-Bureau, 1993. Méta-analyse. – 12 études de cohortes – Cardiopathie ischémique : RR – AVC : – DC cardiovasculaire : 0. 69 (0. 60 -0. 79) 0. 94 (0. 77 -1. 15) 0. 80 (0. 65 -0. 97)

Prévention secondaire • ERA, 2001 – – Sténose coronaire ≥ 30% ECE ou ECE+MPA ou placebo Critère de jugement: diamètre artère coronaire Pas de différence • PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS) – – – Angiographie positive Estradiol oral + NETA ou placebo Critère : hospitalisation pour angor, IM ou décés RR 1. 23 (IC 95% 0. 82 -1. 86, NS) Risque augmenté les 2 premières années • PHOREA, 2001 – Athérosclérose subclinique(intima-média > 1 mm) – Estradiol oral + GSD (2 doses) ou placebo – Pas d’effet

Prévention primaire • EPAT, 2001 – LDL ≥ 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique – Estradiol oral ou placebo – Hypolipémiant si LDL > 160 mg/dl – Epaisseur carotide – Bénéfice de l’estradiol seulement en l’absence d’hypolipémiant.

THS et risque artériel Après 2002 : pas d’effet cardio-protecteur • BERAL et al, 2002 – Etudes randomisées : HERS, WEST, WHI – Cardiopathie ischémique: HERS WHI – AVC HERS WHI 0. 99 (0. 81 -1. 22) 1. 29 (1. 02 -1. 63) 1. 23 (0. 89 -1. 70) 1. 41 (1. 07 -1. 85)

Etudes HERS et WHI • HERS : pas d’effet cardio-protecteur – – – oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique âge moyen : 66. 7 ans : athérosclérose avancée à cause du progestatif utilisé ? risque augmenté la 1ère année : ’early harm, late benefit ? • WHI : augmentation du risque d’IM et AVC – oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo – femmes en bonne santé – Influence du progestatif ?

Facteurs de risque d’IM • En général – Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII) • Sous THS – Diminution du fibrinogène, PAI-1 : en principe favorable. – FII 20210 A = facteur de risque si HTA (Psaty et al, 2001)

CONCLUSION (1) • Risque veineux – Œstrogène • Voie orale : risque augmenté • Voie extra-digestive : pas d’augmentation du risque – Progestatif • Pas d’augmentation du risque • Risque artériel – Œstrogène • Voie orale : risque augmenté • Voie extra-digestive : pas d’étude – Progestatif : influence ?

CONCLUSION (2) • Respect des contre-indications. • Première indication du THS : troubles de la carence oestrogénique. • Tenir compte du risque de cancer du sein.

Faut-il recher une thrombophilie avant THS ? ATCD thrombose veineuse Recherche de thrombophilie Pas d’ATCD personnel ou familial NON ATCD personnel OUI ATCD familial - si grossesse(s) et CO antérieure sans TV - pas de grossesse ni CO NON OUI

Quels examens demander ? • TP-TCA – pour la recherche d’anticoagulant circulant • AT, PC, PS • Résistance à la PC activée (RPCA) – Si anormale, recher la mutation Facteur V Leiden. • Mutation FII 20210 A N. B. - RPCA et mutations : non remboursés en labo privé - La recherche des mutations nécessite une information et le consentement écrit du patient.

THS chez la femme à risque veineux ? • Tenir compte : – De la réalité de la thrombose antérieure. – Du délai depuis la thrombose – Du type de thrombophilie • Vérifier l’inefficacité des traitements non hormonaux. • Les oestrogènes par voie orale sont en principe déconseillés.

Quelles alternatives chez la femme à risque ? • Oestradiol par voie extra - digestive ? – Manque d’informations sur le risque de thrombose – Peu ou pas de modifications délétères de la coagulation. – Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque • Raloxifène ? – Augmentation du risque de thrombose veineuse. Etude Moore : RR 3. 1 (1. 5 -6. 2) • Tibolone ? – Pas d’étude du risque de thrombose – Pas de diminution des taux d’AT ou PS.