Traitement anticoagulant initial par hparines et relais AVK

Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVK de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

Introduction au traitement de la MTEV (1) • MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP” • Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE • Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque récidive TE hémorragies Prévenir extension locale thrombus embolisation récidive thrombose et/ou embolie • Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant traitement thrombolytique interruption cave chirurgie

Introduction au traitement de la MTEV (2) TVP surale 50% TVP proximale EP clinique extension 20 -30% ou asymptomatique 1 semaine embolie massive, extensive rare phlegmasia cerulea dolens EP fatale gangrène veineuse

Traitement anticoagulant initial (1) • Traitement anticoagulant Baritt 1960 : EP suspectée cliquement HNF 10 000 U iv / 6 h pendant 36 h puis nicoumalone 2 semaines traitement contrôle sans traitement décès 0% 26 % • Traitement initial par héparine Brandjes 1992 : TVP proximale HNF 7 j + coumarine récidive TE 4/60 7% p=0, 058 hémorragies 3% NS placebo + coumarine 12/60 20% 5%

Traitement anticoagulant initial (2) • Traitement initial par héparine à dose adéquate Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc réponse anticoagulante thérapeutique infrathérapeutique récidive TE 1/62 1, 6% p< 0, 001 13/53 24, 5%

Nomogrammes d’administration : HNF iv continue • Nomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992 Bolus iv : 5 000 U puis perfusion iv : 30 000 U/j ajustement sur TCA ou héparinémie • Nomogramme ajusté au poids Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h ajustement sur TCA ou héparinémie Bolus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine Obtention réponse anticoagulante thérapeutique Prévention récidive TE nomogramme > absence nomogramme ajustement poids > non ajusté au poids TCA < 1, 5 N risque récidive TE : 20 - 25 %

Nomogrammes d’administration : HNF iv continue Prescription HNF en UI mais pas en mg ! • Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg pour 70 kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h TCA 5000 UI 30 000 UI/j pour 70 kg ajustement sur TCA ou héparinémie rebolus < 1, 2 N + 4 UI/kg/h 1, 2 - 1, 5 N UI/kg/h 1, 5 - 2, 3 N entretien nouveau TCA 80 UI/kg 6 h +2 40 UI/kg 0, 3 - 0, 7 Ua. Xa/ml 6 h 0

Surveillance biologique du traitement par héparines • Numération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH • Héparine non fractionnée TCA 1, 5 à 2, 5 fois contrôle héparinémie : 0, 3 — 0, 7 U anti-Xa / ml héparinémie > TCA : réactifs, automates, HNF [VIIIc]p, heparin binding proteins • Héparines de bas poids moléculaire héparinémie 4 h après injection sc âges extrêmes, poids extrêmes insuffisance rénale : accumulation grossesse

HNF • Fixations non spécifiques des héparines (polyanion) antithrombine — cellules : endothélium, SRE catabolisme — protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation” HRP, vitronectine, fibronectine, lipoprotéines, fibrinogène, FP 4, Gd multimères de v WF • Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus • Clearance, T 1/2 dose-dépendantes • Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique HBPM • Clearance rénale, T 1/2 dose-indépendantes • Biodisponibilité maximale • Prédictibilité dose-réponse anticoagulante : dose ajustée au poids sans monitoring biologique

Résistance HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM

Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio HNF HBPM [IC 95 %] Récidives TE 3566 5, 4% 4, 6% Hémorragies majeures 3674 1, 9% 1, 1% Mortalité Globale 3566 6, 8% 5% 3566 279 0, 7% 0, 5% 0, 2% 0, 1% 0, 8% 0, 6% 25, 9% 16, 7% TVP EP p Réduction Risque Absolu [IC 95 %] p Nombre patients à traiter 0, 85 [0, 63 à 1, 14] NS 0, 85 NS 0, 84 NS fixed-effects model 0, 57 [0, 33 à 0, 99] 0, 047 0, 61% [-0, 04 à 1, 26] NS random-effects model 0, 71 [0, 40 à 1, 27] NS Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier 3 à 6 mois Décès Recidive TE Hem majeures RTE ou Hem Décès Cancéreux 0, 71 [0, 53 à 0, 94] 0, 02 1, 65% [0, 36 à 2, 94] 0, 02 pour une RRR = -29 % 0, 75 NS 0, 67 NS 0, 73 NS 0, 57 [0, 31 à 1, 03] 0, 06 9, 75%[0, 34 à 19, 16] 0, 04 Gould MK Ann Intern Med 1999; 130: 800_809 61 10

Traitement curatif des TVP Méta-analyse HNF versus HBPM Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF Hémorragies majeures : HBPM HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNF Gould 99

Traitement initial par HBPM sc 1 ou 2 injections/j continue HBPM sc 1 injection/j HBPM sc 2 injections/j récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques TVP ou EP HNF iv

Traitement initial de l’EP par HBPM • Colombus 1997 1021 patients pour MTEV 26% EP documentées HBPM sc HNF iv récidive TE 5, 3 % NS 4, 9 % hémorragies majeures 3, 1 % NS 2, 3 % • THESEE 1997 612 patients pour EP non massive HBPM sc décès, récidive TE 3% ou hémorragies majeures J 8 HNF iv 2, 9 %

Durée traitement initial par héparines • Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14 j <—> 5 à 7 j Gallus 1986, Hull 1990 HNF iv 4 à 5 j identique HNF iv 9 à 10 j + relais précoce AVK < 24 h

Traitement secondaire par AVK • Traitement prolongé par AVK après traitement initial Lagerstedt 1985 HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule récidive TE 3 mois 0% 29% • INR cible 2, 5 intervalle [ 2— 3 ] INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4, 5 ] efficacité (récidive TE) identique risque hémorragique multiplié par 4

Durée traitement initial par héparines — Relais AVK • Relais héparines — AVK : Chevauchement — Délai action AVK T 1/2 facteurs Vit. K-dépendants : 3 à 4 j — durée minimum héparine 5 à 7 jours — arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique > 2 depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs • TVP massive — durée étendue héparine 7 à 14 jours • Pas de dose de charge AVK : évite anticoagulation excessive délai identique pour obtenir INR à 2 évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité • Surveillance TP-INR 2 x/semaine 1 à 2 semaines 1 x/semaine jusqu’à INR stable

Traitement ambulatoire MTEV par HBPM (1) • HNF iv à l’Hôpital HBPM sc en ambulatoire récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques Ttt ambulatoire : 80 % des patients • Efficacité du traitement ambulatoire inutilité immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial

Traitement ambulatoire MTEV par HBPM (2) • Contre-indications au traitement ambulatoire Hospitalisation — TVP massive extensive ilio-fémorale (arcade crurale) risque de plegmasia cerulea dolens gangrène veineuse — EP symptomatique — comorbidité, polypathologie, réserves cardio-respiratoires limitées — haut risque hémorragique : monitoring accru très âgé, chirurgie récente, ATCD hémorragie, IRC, IHC — risque faible observance, compliance à domicile — entourage insuffisant : médical, social, communauté : suivi — contre-indication HBPM : patient hors essais : indication HNF iv FG > 30 ml/mn ; âges et poids extrêmes, grossesse

Ttt initial TVP : Alitement Mobilisation Risque embolie lors mobilisation Risque extension lors stase alitement strict versus mobilisation > 4 h/j + contention Scintigraphies pulmonaires répétées risque de nouvelle EP NS (n= 129) (n= 126) Echo-doppler veineux répétés risque d ’extension TVP ? Aschwanden 2001 Schellong 1999 Intérêt alitement systématique lors TVP ?

Ttt secondaire : Alternative aux AVK - HBPM • K solide métastasé et TEV Daltéparine Fragmine® 1 mois 200 UI-a. Xa/kg sc 150 UI-a. Xa/kg sc mois versus AVK 2 x/j 1 x/j 5 récidive TEV hémorragies majeures 2003 NS • TVP proximale > distale Ttt initial curatif 10 j relais HBPM pour 3 mois *Enoxaparine Lovenox® Lee 40 mg/j sc

Contention veineuse Brandjes 1997 : essai ouvert randomisé TVP proximale Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans Aucun effet sur récidive TEV Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans

Interruption cave Contre-indication Ttt anticoagulant Chirurgie urgente requise : filtre temporaire si anticoagulation possible < 14 j Echec documenté du Ttt anticoagulant HBPM > AVK si cancer

Thrombolyse • EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales syncope, Hypo. TA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte • EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire • TVP extensive ilio-fémorale, symptômes < 1 semaine, risque hémorragique faible, âge < 60 ans Effet sur syndrome post-thrombotique ? Risque hémorragique multiplié par 2 à 4 versus Ttt anticoagulant 1% hémorragie intra-cérébrale Consentement éclairé ! Thrombolyse avec protocole d’administration sur 2 h

Echecs du traitement anticoagulant • Résistance à l’héparine déficit en antithrombine fixation non spécifique aux protéines, facteur VIII héparinémie HBPM • Thrombopénie induite par les héparines TIH HNF IV (5 -7 j) : 0, 5% HBPM (5 -7 j) : 0% HBPM (28 j) : 0, 5% contre-indications aux AVK seuls : Ttt initial alternatif Danaparoïde puis relais AVK Hirudine puis relais AVK • Cancer si échec AVK recours aux héparines

TVP surale TVP proximale extension 20 -30% 1 semaine EP clinique Rare Traitement anticoagulant classique ou Surveillance écho-doppler si extension poplitée alors traitement anticoagulant

Grossesse • HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta AVK tératogènes • HNF ou HBPM pendant toute la grossesse • AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines allaitement possible Orme 1977 durée 6 à 8 semaines • TVP fin grossesse anticoagulation 3 mois minimum

Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’échodoppler examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes 2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale : risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile. 3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire. 4) Observance thérapeutique a priori correcte, suivi du patient possible. 5) Absence de syndrome hémorragique en cours, d’ulcère gastro-duodénal évolutif, de maladie hémorragique familiale 6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre

Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK — HBPM à dose fixe basée sur le poids sans adaptation selon héparinémie en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits — conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J 1 prescription d’une dose initiale moyenne AVK, adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours — AVK poursuivis pendant durée de 3 mois.

Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 8) Surveillance biologique — taux de plaquettes 2 x / semaine pendant 3 semaines — TP exprimé en INR tous les 2 jours — adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée : sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes, récidive thrombo-embolique, hémorragie 9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre et du port d’une contention élastique 10) Importance de l’enquête étiologique examen clinique complet > examens paracliniques