Toxicologie humaine et animale Alfred BERNARD Professeur UCL

Toxicologie humaine et animale Alfred BERNARD Professeur UCL Directeur de recherches FNRS 1

Chapitre 1 INTRODUCTION 2

Egypte antique Papyrus d’Ebers (1. 500 ACN) Plus de 700 remèdes et poisons 3

Grèce antique Socrate (470 -399 ACN) Démosthène (382 -322 ACN) poison d’état: ciguë 4

MITHRIDATISATION Immunité à l’égard des poisons acquise par l’ingestion régulière de doses croissantes Mithridate: un roi toxicologue 5

Rome antique Agrippine Néron 6

Egypte antique Cléopatre (30 ACN) 7

Italie Les Borgia : une célèbre famille d’empoisonneurs Pape Alexandre VI César Borgia Lucrèce Borgia 8

France Catherine de Médicis 9

Catherine Deshayes ou La Voisin 10

France: XVIIIème siècle La noblesse impliquée dans l’affaire des poisons La Marquise de Brinvilliers 11

France Affaire Lafarge (1840). Marie Capelle a-t-elle empoisonné son époux, Charles Lafarge, avec un gâteau « arsénié » ? . La toxicologie en la personne d’Orfila devient l’auxiliaire de la Justice 12

France Affaire « Violette Nozières » (1934). Une « mondaine » empoisonne ses parents à l’arsenic. Fragile et d’origine modeste, elle obtient l’appui du monde intellectuel. Condamnée, graciée et réhabilitée en 1963 13

Mal des ardents ou feu de St Antoine Agent toxique: ergotamine, alkaloïde neurotoxique d’un champignon contaminant les céréales (seigle). Neurotoxique. Intoxication: ergotisme (très répandu au moyen âge, mal des ardents ou feu de Saint Antoine, épisode des sorcières de Salem) Dérivés synthétique: LSD (Lysergic acid diethylamide) 14

Orfila, père de la toxicologie moderne 15

France Claude Bernard: père de la médecine expérimentale 16

La tabagisme ou la tabagie 17

La tabagisme: fléau du 20ème siècle En Belgique, 29. 5 % des hommes et 22. 3% des femmes âgés de plus de 15 ans déclarent fumer quotidiennement (SPW, 2009) 18

Alcool et absinthe: un fléau social au XIXème siècle La buveuse d’absinthe 19

Armes chimiques 20

Tragédie de Bhopal (1984) 21

Toxicologie toxikon : poison pour flèche logos : science . Science qui étudie les poisons. Science qui étudie les effets délétères des substances chimiques sur les systèmes biologiques 22

Paracelse (1493 -1541) Aphorisme de Paracelse Toutes les substances sont des poisons. C’est la dose qui distingue le poison du remède: c’est la dose qui fait le poison 23

Facteurs influençant la toxicité 1. Dose 2. Voie d’administration/exposition (ex. , i. v. > s. c. > p. o. ) 3. Espèce 4. Sexe 5. Age 6. État de santé 7. Facteurs génétiques 8. Environnement physique (stress, température, . . ) 9. Moment d’exposition (chronotoxicologie) 10. Exposition à d’autres substances (tabac, alcool, . . ) 24

Dose : différentes acceptions 1. Dose “externe” (“intake”). Quantité de substance ingérée, inhalée ou appliquée Sur la peau (mg/kg, mg/24 h) 2. Dose “interne” (“uptake “). Quantité de substance effectivement absorbée (mg/kg, mg) 3. Dose “cible » (“target or biologically effective dose“). Quantité de substance fixée ou agissant sur les molécules cibles (µg/pmole, % des sites occupés) 25

Dose létale approximative de quelques poisons (mg/kg) Alcool éthylique Chlorure de sodium DDT As 2 O 3 Cyanure de sodium Strychnine Nicotine Sarin Tétrodotoxine Dioxine (TCDD, rongeurs seulement) Toxine du tétanos Toxine botulique 10. 000 4. 000 10 10 5 2 0, 1 0, 001 0, 00001 26

CONCEPTS DE TOXICITÉ ET RISQUE Toxicité (dangerosité) Capacité intrinsèque d’une substance à produire des effets délétères (toxiques) dans des conditions d’administration définies (espèce, voie d’administration, sexe, . . ) (DL 50, CL 50, . . ) Risque Probabilité que les effets toxiques surviennent dans un contexte particulier (conditions d’utilisation, lieu de résidence, accidents, . . ) 27

Risque = toxicité x vecteur x cible exposition 28

EXPOSITION Définition Durée et intensité de contact avec une substance par voie cutanée, orale ou respiratoire Expression Intensité x durée (donc une mesure de la concentration/dose et une mesure de temps) ex. : . benzène dans l’air, ppm (ou µg/m³) x années. mercure dans le poisson, µg/jour x années. amiante dans l’air, nombre de fibres/m³ x années. fumée de cigarettes, paquets/jour x années. ozone, µg/m³ x heures 29

Evaluation de l’exposition 1. Qualitative. activités industrielles, agricoles, infrastructures de transport, …. 2. Semi-quantitative. volumes de production, des rejets, densité du trafic (véhicules par heure) 3. Quantitative. Surveillance de l’environnement (dosages dans l’air - émission ou immission -, dans l’eau, le sol, les aliments, . . ). Surveillance biologique (évaluation de la dose interne par des dosages biologiques - sang, urine, air exhalé - (biomarqueurs d ’exposition) 30

Evaluation des effets: indicateurs Sensibilité 1. Mortalité/morbidité 2. Symptômes/plaintes 3. Tests fonctionnels 4. Tests morphologiques 5. Marqueurs biologiques (biomarqueurs) 31

Effets inflammatoires de l’ozone: Niox® de Aerocrine en dessous du seuil d’information du public Nickmilder, Bernard et al. J. Am Med Association 2003 Exhaled NO (ppb) Standardised online measurement of exhaled NO < 0. 0001 ATS Official Statement Am. J. Respir. p. Care Med. 1999; 160: 2105 -2117 p < 0. 0001 p = 0. 03 p < 0. 0001 48 71 37 70 96 NS 127 167 221 (1 -hour) 79 110 [O 3] (µg/m³) 154 179 (8 -hour) 32

TYPES D’EFFETS TOXIQUES 1. Réactions allergiques ou d’hypersensibilité. « Médiées» par le système immunitaire (Ig. E). Requièrent une sensibilisation préalable. Apparaissent à de très faibles doses (chez les sujets atopiques) 2. Réactions idiosyncratiques. Réactions extrêmes survenant chez certains individus particulièrement sensibles (ex. déficience en NADPH-méthémoglobine réductase) 3. Réactions immédiates ou retardées. DES (stilbène) 33

TYPES D’EFFETS TOXIQUES (suite) 4. Réactions réversibles ou irréversibles 5. Réactions locales ou systémiques. Locales : au point de contact initial avec la substance (effets irritants). Systémiques: réactions survenant à un endroit éloigné après absorption du toxique du point de contact initial 6. Effets «déterministes» ou stochastiques. Effets déterministes: la sévérité de l’effet augmente avec la dose au delà d’une dose seuil. Ex. : éthanol. Effets stochastiques: la probabilité de l’effet augmente avec la dose (sans seuil). Ex. : cancérogènes génotoxiques 34

Effets stochastiques Effets déterministes Réponse (% d ’individus) Seuil Niveau d’exposition (dose) 35

TYPES D’INTOXICATION 1. Intoxication aiguë. Exposition unique ou de courte durée. Effets surviennent souvent dans un délai <24 h. Souvent accidentelle ou volontaire. Issue fatale ou effets réversibles avec ou sans séquelles 2. Intoxication subchronique. Exposition de quelques semaines ou mois. Surtout expérimentale ou médicamenteuse. Issue rarement fatale 3. Intoxication chronique. Exposition de plusieurs années. Intoxication fréquente dans l’industrie et l’environnement. Effets se manifesfant après de nombreuses années. Effets souvent irréversibles 36

TYPES D’INTOXICATION CHRONIQUE 1. Accumulation de la substance (toxiques cumulatifs) Concentration du toxique ou charge corporelle Sévérité des effets Concentration ou charge corporelle critique décès effets cliniques effets précliniques Phase d’imprégnation Temps (années) 37

TYPES D’INTOXICATION CHRONIQUE 2. Accumulation des effets (toxiques non cumulatifs) Sévérité des effets Concentration du toxique décès effets cliniques effets précliniques Période de latence Temps (années) 38

Exposition à plusieurs substances Cinq possibilités: 1. Effets indépendants 2. Effets additifs 3. Effets antagonistes 4. Effets potentiateurs 5. Effets synergistiques (multiplicatifs) 39

Exemples de synergie. Risque relatif de cancer bronchique Tabac 6 Amiante 11 Tabac + amiante 59 . Risque relatif de cancer de l’œsophage Tabac 5 Alcool 18 Tabac +alcool 45 . Risque relatif de cancer du poumon Tabac 3 Arsenic 5 Tabac +arsenic 15 40

Effet antabuse Composé soufré (disulfiram) 41

Xénobiotiques Substance qui n’a aucune valeur nutritionnelle ou fonctionnelle pour l’organisme et qui ne dérive pas des processus physiologiques > 10 millions de molécules 100 mille utilisées dans la vie quotidienne Médicaments-Additifs-Produits industriels. Produits de combustion- Produits agricoles. Cosmétiques-Pesticides-Colorants. Toxines naturelles…. 42

EXEMPLES DE VALEURS DE REFERENCE EN TOXICOLOGIE 1. Seuils de toxicité. DL 50, CL 50. NOA(E)L et LOA(E)L ( « No et Lowest Adverse Effect Level » ). BMD ( « Benchmark dose » ) 2. Doses acceptables ou de référence. ADI (DJA) ( « Acceptable daily intake » ). TDI (DJT), PTWI et MTWI ( « Tolerable daily intake » ). Rf. D et Rf. C (USA-EPA) ( « Reference dose ou concentration » ). TTC ( « Threshold for Toxicological Concern » )(0, 15 µg/pers/jour) 3. Valeurs guides dans l’environnement. Air ambiant ( « Air Quality Guidelines-WHO » ). Eau potable ( « Drinking Water Guidelines-WHO » ). Sols (en fonction de l’affectation). UCR ( « Unit Cancer Risk » ), risque de cancer par unité de concentration dans l’air 43

EXEMPLES DE VALEURS DE REFERENCE EN TOXICOLOGIE 4. Normes et niveaux acceptables dans l’alimentation. Normes pour additifs alimentaire (JEFCA). MRLs ( « maximum residue levels) 5. Normes professionnelles. Air ( TLV-TWA, STEL. . ) (VLEs) (dose externe). Milieux biologiques (BEIs, VLEs biologiques)(dose interne). urine. sang. air expiré 6. Normes pour la qualité de l’air intérieur 7. Normes pour la protection des plantes 44

Estimation de la « Benchmark Dose » 45

Calcul des doses de référence ou acceptables (ingestion ou inhalation) Rf. D = NOAEL / FIs ou Rf. D = BMD / FIs 46