Toxicologia Verso Original Verso Portuguesa Assistant Professor of

Toxicologia Versão Original: Versão Portuguesa: Assistant Professor of Pediatrics Teresa Andrade, M. D. Sérgia Soares, M. D. Francisco Cunha, M. D. Martha C. Kutko, M. D. Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos Hospital de S. João, Porto - Portugal

Epidemiologia n A ingestão de substâncias potencialmente tóxicas é frequente na criança pequena. n American Association of Poison Control Centers: 1. 2 milhões de casos de ingestão em crianças < 6 anos de idade em 2001. n A morte é pouco comum nesta faixa etária. n Declínio da taxa de mortalidade: n n Década de 1940: 500 mortes/ano 1997: 25 mortes/ano.

Epidemiologia Declínio na mortalidade é atribuido a: n Embalagens com fecho de segurança n Fármacos mais seguros n Comportamento preventivo n Educação pública n Legislação n Existência de centros de controlo de tóxicos n Assistência médica específica n Antídotos

Abordagem da criança intoxicada História n Data de ingestão n Fármacos existentes no domicílio n Dose de tóxico ingerida n Início dos sintomas n Intencionalidade da ingestão n Condições médicas subjacentes

Abordagem da criança intoxicada Exame objectivo n Sinais vitais n Exame pupilar (miose, midríase) n Pele (xerose, cianose) n Pulmões (crepitações, sibilância) n Coração (taquicardia, bradicardia) n Abdómen (diminuição dos sons peristálticos, tensão abdominal) n SNC (alteração do estado mental, convulsão)

Abordagem da criança intoxicada Abordagem inicial n Via aérea n Respiração n Circulação n Disfunção neurológica n Exposição

Abordagem da criança intoxicada Avaliação diagnóstica n Hemograma n Electrólitos n Eq. ácido-base n Função hepática n Rx tórax n ECG n Rx abdominal n Tóxicos séricos n Tóxicos urinários n Doseamento de AAS n Doseamento de paracetamol n Osmolaridade sérica

Doseamentos de tóxicos úteis Níveis isolados Paracetamol n Monóxido de carbono n Etanol n Etilenoglicol n Metais pesados n Ferro n Metanol n Meta-hemoglobina n Níveis seriados Salicilatos n Carbamazepina n Digoxina n Fenobarbital n Fenitoína n Teofilina n Valproato n

Fármacos opacos Bezoares/Sementes/Caroços n Carbonato de cálcio n Hidrato de cloral n Comprimidos revestidos n Metais pesados n Iodo n Ferro n Fenotiazinas n Fórmulas potássicas n

Hiato Aniónico (HA) Hiato Aniónico = Na+ - [Cl- + HCO 3 -] HA Normal : 3 -16

Tóxicos associados a HA n Metanol n Paraldeido n Isoniazida n Ferro n Etilenoglicol n Salicilatos n Monóxido n Cianeto de carbono n Ácido sulfídrico n Etanol (cetonas) n Metformina n Fenformina n Enxofre n Teofilina n Tolueno

Tóxicos associados a HA n Lítio n Brometo

Hiato Osmolar (HO) OSM sérica: 2[Na] + [Glicose]/18 + [Ureia]/6 HO: OSM medida – OSM calculada HO Normal: -3 a 10 m. OSM/kg H 2 O

Tóxicos associados a HO n Metanol n Etilenoglicol n Acetona n Isopropanol

Toxidromes (Síndromes Toxicológicos) - Conjunto de sinais e sintomas associados a um grupo específico de tóxicos

Toxidromes Opiáceos n Miose n Depressão respiratória n Hipotensão n Sedação n Motilidade GI diminuída n Retenção urinária

Toxidromes Opiáceos n Convulsões - Meperidina; ocorre secundariamente ao metabolito normeperidina n Disritmias - Propoxifeno; ocorre a partir do metabolito norpropoxifeno n Rigidez torácica - Fentanil

Toxidromes Colinérgicos – Efeitos muscarínicos n Sialorreia n Lacrimejo n Incontinência urinária n Incontinência fecal n Alterações gastrointestinais n Vómitos

Toxidromes Colinérgicos – Efeitos nicotínicos n Fasciculações musculares n Fadiga muscular n Paralisia

Toxidromes Anticolinérgicos n “Red as a beet”- eritema cutâneo n “Hot as a hare”- hipertermia n “Mad as a hatter”- psicose n “Dry as a bone”- pele xerótica, retenção urinária n Taquicardia n Midríase

Toxidromes Simpaticomiméticos n Hipertensão n Taquicardia n Agitação psicomotora n Hipertermia n Diaforese n Midríase

Descontaminação gástrica n Xarope de Ipeca n Lavagem gástrica n Carvão activado n Irrigação intestinal

Xarope de ipeca n NÃO!!!! n Previamente recomendado para administração em ambulatório imediatamente após a ingestão do tóxico. n AAP: actualmente sem indicação n Poison Treatment in the Home (Pediatrics Vol. 112 No. 5, November 2003)

Porque não xarope de ipeca? n Percentagem variável de remoção do tóxico Em voluntários adultos : 51 -83% remoção (5 minutos após ingestão) 2 -59% remoção (30 minutos após ingestão) n Efeitos laterais: vómitos persistentes, letargia e diarreia n A presença de vómitos pode atrasar a administração de antídotos orais

Porque não xarope de ipeca? e vómitos: risco de aspiração n Utilização inadequada após ingestão de um tóxico ácido ou alcalino n Utilização com intenção errada n Letargia Crianças com distúrbios alimentares n Síndrome de Munchausen “by proxy” n

Lavagem gástrica n Precocemente após a ingestão n Protecção da via aérea n Utilização do tubo gástrico de maior calibre possível (40 French) n Contra-indicações: ingestão de cáusticos, hidrocarbonetos, vómitos prévios

Carvão activado Dose única n Indicações: ingestão de tóxicos com adsorção ao carvão activado n Posologia: 1 g/kg PO ou SNG n Administração com sorbitol n Protecção da via aérea n Contra-indicações: cáusticos, hidrocarbonetos, corpo estranho, íleo paralítico ou perfuração gástrica

Carvão activado Doses múltiplas n Ingestão de grandes quantidades de tóxico n Fármacos com circulação entero-hepática n Fármacos com baixo volume de distribuição n Substâncias com fraca ligação proteica n Fármacos com t 1/2 longo

Carvão activado Doses múltiplas n Apenas a primeira dose deve ser administrada com sorbitol n Dose 1 g/kg PO ou SNG; q 6 h durante 24 horas ou até aparecimento de carvão nas fezes

Quais as substâncias que não adsorvem ao carvão activado? n Lítio n Ferro n Álcoois n Ácidos n Bases n Cianeto n Hidrocarbonetos

Irrigação intestinal n Ingestão ameaçadora de vida n Tóxicos de libertação lenta n Tóxico com tempo de absorção prolongado n Protecção da via aérea n Contra-indicações: cáusticos, hidrocarbonetos, corpo estranho, íleo paralítico, perfuração gástrica

Irrigação intestinal Polietilenoglicol n Dose: até 500 ml/h n Manter até eliminação fecal total n Efeitos laterais: distensão abdominal e vómitos n Anti-eméticos (metoclopramida ou ondansetron) podem ser úteis n Monitorização electrolítica

Tóxicos e antídotos específicos Paracetamol N-acetilcisteína Anticolinérgicos Fisostigmina Atropina Anticolinesterases/ Colinérgicos (efeitos muscarínicos) Pralidoxima (efeitos nicotínicos) controversa nas ingestões de carbamato

Tóxicos e antídotos específicos Benzodiazepinas Flumazenil Botulismo Antitoxina botulínica Beta-bloqueadores Glucagon Bloqueadores dos canais de cálcio Cálcio Monóxido de carbono O 2 hiperbárico; O 2 Nitritos, cianeto Tiossulfato de sódio

Tóxicos e antídotos específicos Digoxina imune Fab (Digibind ®) Etilenoglicol Etanol Heparina Protamina Ferro Desferroxamina Isoniazida Piridoxina

Tóxicos e antídotos específicos Chumbo EDTA, BAL, DMSA Metanol Etanol Meta-hemoglobina Azul de metileno Opiáceos Naloxona Antidepressivos tricíclicos Na. HCO 3 Varfarina (Supervarfarinas) Vitamina K

Eliminação do fármaco Métodos n Alcalinização e Diurese forçada n Hemodiálise n Hemoperfusão com carvão

Alcalinização/Diurese forçada n Útil nas substâncias com eliminação renal n As substâncias devem ser ácidos fracos ou bases fracas (ex. AAS e fenobarbital) HA H+ +Ap. Ka Na urina com p. H < p. Ka Forma não ionizada * Não excretada na urina Na urina com p. H > p. Ka Forma ionizada * Excretada na urina

Hemodiálise n Baixo volume de distribuição n Fraca ligação proteica n Baixo peso molecular n Também útil na abordagem da acidose e das alterações electrolíticas

Que substâncias são dializáveis? n Salicilatos n Metanol n Lítio n Etilenoglicol n Anfetaminas n Teofilina

Hemoperfusão n. O sangue é passado através de um cartucho composto por carvão ou carbono n Fármacos com baixo volume de distribuição n Permite a remoção de substâncias maiores e com maior capacidade de ligação proteica que na hemofiltração n Implica uma boa adsorção ao carvão

Que substâncias podem ser removidas por hemoperfusão? n Teofilina n Fenobarbital n Carbamazepina n Fenitoína n Salicilatos

Complicações da Hemoperfusão n Trombocitopenia n Hipocalcemia n Leucopenia n Arrepios

Caso clínico Adolescente, 15 anos, admitida no SU 4 h após a ingestão de 20 comprimidos de Tylenol® (500 mg/cp de paracetamol). A ingestão foi motivada por uma discussão com o namorado. Esta rapariga tinha uma história de tentativa de suicídio. Ela encontrava-se vigil, com sinais vitais estáveis. Apresentava náuseas e teve um episódio de vómito. O exame físico era normal. Os exames laboratoriais revelaram um ionograma, função hepática e estudo da coagulação normais e os níveis séricos de paracetamol eram de 120 mcg/ml.

O que faria ao seu doente? A. Contactar a Psiquiatria para avaliar a paciente. Sem necessidade de intervenção médica. n B. Administrar 1 g/kg de carvão activado com sorbitol cada 6 horas e 17 doses de N-acetilcisteína oral. n C. Administrar 1 dose de carvão activado com sorbitol seguido de N-acetilcisteína intravenosa durante 21 horas. n D. Lavagem gástrica na tentativa de remover fragmentos de comprimido. n

Intoxicação por paracetamol n Dose tóxica: 150 mg/kg ou uma dose total de 7, 5 g n Nível tóxico: 150 mcg/ml ao fim de 4 horas n Antídoto: N-acetilcisteína

Metabolismo do paracetamol n 90% sofre glicuronoconjugação e sulfatoconjugação hepáticas com posterior eliminação renal dos metabolitos n < 5%, juntamente com alguns metabolitos insignificantes, são excretados pelo rim, sem metabolização n O restante sofre oxidação pelo sistema Citocromo-P 450 e N-acetil-pbenzoquinonimina (NAPQI)

NAPQI n Electrofílico n Ligação aos hepatócitos na forma covalente n Resulta em morte celular

N-acetilcisteina (NAC) n Previne a ligação do NAPQI aos hepatócitos n Reduz o NAPQI n Conjuga o NAPQI n Potencia o metabolismo por sulfatação***

NAC n Deve ser administrada nas primeiras 8 horas n Dose IV: 150 mg/kg em perfusão durante 60 minutos; seguido de perfusão de 50 mg/kg durante 4 horas; seguido de perfusão de 100 mg/Kg durante 16 horas (equivalente a uma dose total de 300 mg/kg perfundidos ao longo de 21 horas n Dose oral: 140 mg/kg x 1 dose seguida de 70 mg/kg x 17 doses

NAC n Cheiro de ovos podres n Pode haver necessidade de administração da fórmula oral por SNG n Diluir com sumo n Usar metoclopramida ou ondansetron se intolerância por vómitos

Fases da toxicidade I: (½-24 h): náuseas, vómitos, diaforese Pode estar assintomático. n II: (24 -72 h): menos náuseas, vómitos; dor no QSDto; aumento ligeiro das enzimas hepáticas e do estudo da coagulação n III: (72 -96 h): alterações da coagulação, insuficiência renal, encefalopatia, morte por insuficiência hepática n IV: (4 d-2 sem): se fase III é reversível, resolução da disfunção hepática. n

A resposta correcta é: C. Administrar 1 dose de carvão activado com sorbitol seguido de N-acetilcisteína intravenosa durante 21 horas.

Pontos Chave n Apesar do nossa paciente apresentar níveis de paracetamol de apenas 120 mcg/ml às 4 horas e ser um valor abaixo do nível tóxico no normograma, ela deve ser tratada com NAC. Ela ingeriu um total de 10 g (20 cp x 500 mg) que é > 7, 5 g e tóxico. n A NAC pode ser administrada por via oral ou IV. n A NAC IV só foi aprovada recentemente para utilização nos EUA.

Pontos Chave n. A administração do carvão activado na ingestão de paracetamol é controversa pois pode interferir com a NAC oral. n Alguns estudos mostraram diminuição da absorção de paracetamol quando o carvão activado é dado atempadamente. n O carvão activado não interferirá com a administração de NAC IV e por isso pode ser dado.

Pontos Chave n Se o carvão activado é administrado, apenas deve ser dada uma dose. n Para ingestões que necessitam da administração de múltiplas doses de carvão, apenas a primeira deve ser dada com sorbitol. n A lavagem gástrica provavelmente não será eficaz 4 horas após a ingestão.

Caso clínico Lactente com 1 mês de idade, nascido de termo, apresenta-se no SU com uma história de vários dias de diarreia aquosa, recusa alimentar parcial e vómitos ocasionais. Apirético. Sinais vitais normais, excepto FC de 180 bpm, Sp. O 2 85% em ar ambiente. Ao exame físico apresentava tiragem significativa, auscultação cardiopulmonar limpa, sem sopros cardíacos, um abdómen não distendido, mole e depressível, com aumento dos ruídos hidroaéreos e má perfusão periférica.

Caso clínico Os exames complementares de diagnóstico revelaram uma radiografia do toráx com campos pulmonares limpos e coração de dimensões normais. Leucócitos totais 12. 000, Hgb 10. 0 g/dl, Plaq 200. 000, Na 136, K 4. 5, Cl 100, HCO 3 5, BUN 3, Creatinina 0. 3, Glicemia de 90 GSA: 7. 10/22/100/97%

Qual é o diagnóstico? n A. Doença metabólica n B. Cardiopatia congénita n C. Sepsis n D. Hiperplasia supra-renal congénita n E. Meta-hemoglobinemia

Meta-hemoglobina n Hemoglobina cujo o Fe ++ foi oxidado a Fe +++ n Não pode transportar o oxigénio n Impede a libertação do oxigénio nos tecidos n Pode levar a um transporte inadequado de oxigénio para as necessidades metabólicas dos tecidos -------> CHOQUE

Meta-hemoglobina n Forma-se quando os GR são expostos a stress oxidativo n Acontece em situações normais n A NADH meta-hemoglobina reductase reduz a Hgb à sua forma férrica (2+)

Metahemoglobina: causas n n n n Anestésicos locais Dapsona Pyridium® (cloridrato de fenazopiridina) Nitritos Anilina Diarreia (nitritos produzidos por bactérias) ITU (nitritos produzidos por bactérias) ** Os Recém-nascidos têm ~50% dos níveis de NADH meta-hemoglobina reductase do adulto

Meta-hemoglobina: diagnóstico n Suspeição clínica – exposição a agente agressor n Sangue castanho cor de chocolate n Cianose n Presença de hiato de saturação

Hiato de saturação n Diferença entre a saturação da pulsoximetria, a saturação da GSA, e da saturação obtida por co-oximetria n GSA: Pa. O 2 é medido; a saturação é calculada n A pulsoximetria mede a absorbância a dois comprimentos de onda – assume a oxihemoglobina ou a desoxihemoglobina

Co-oximetria n Mede a absorbância em 4 comprimentos de onda n Utiliza equações para calcular a % de oxihgb, desoxihgb, metahgb, e carboxihgb

Tratamento - Azul de Metileno É reduzido a azul leucometileno pela NADPH metahgb reductase (necessita de G 6 PD) n À medida, que reduz a meta. Hgb a Hgb quando esta é oxidado de novo a azul de metileno. n Indicações: hipoxia tecidular, dispneia, acidose metabólica, disritmias, alteração do estado de consciência, metahgb> 20% n

Azul de Metileno n Contra-indicado na deficiência de G 6 PD n Dose: 1 -2 mg/kg IV lento n Mudará a cor da urina para azul-verde n Pode causar disúria n A pulsoximetria dará valores muito baixos a seguir à administração devido à cor azul no sangue.

Fim