Toxicidade pulmonar no tratamento oncologico Teresa Yae Takagaki

Toxicidade pulmonar no tratamento oncologico Teresa Yae Takagaki Pneumologia do HCFMUSP - Incor ICESP

<10% Arquivo HCFMUSP

Arquivo HCFMUSP

Lesão pulmonar em paciente oncologico Bacteria Fungos Virus Tuberculose Pneumocistis Hemorragia alveolar . Linfangite Imunossupressão infecção Recidiva da doença . Infiltração leucemica. Embolia tumoral congestão droga

45% de acerto Cleverly et al, Clin Radiolol 2002, 57: 292 -299

Quimioterapia • • • Esquemas com multiplas drogas Novas drogas Interação com radioterapia Interação com anestesia Medicações estimulantes de medula Agentes imunomoduladores Andrew H, et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53 -64

QT com descrição de lesão pulmonar antibiotico alquilantes antimetabolito nitrosamina podofilina bleomicina bussulfan MTX BCNU CTX 6 -mercapt clorambucil azatioprina melfalan Ara-c Mitomicina c doxorubicina gencitabina flurdarabina CCNU outros etoposideo procarbazina paclitaxel zinostatina docetaxel vinblastina gefitinibe metil. CCNU imatinibe interferon irinotecan interleucina Ac transretinoico TNF alfa Andrew H, et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53 -64

Bleomicina • Ca de testiculo, sarcoma, linfoma • • Dispneia progressiva Tempo de inicio -------------1 a 6 m Dose cumulativa dependente ------ >450 U Lesões- BOOP, COP, PH, FIP-------- 20% Obito ---------------------± 1% Fator agravante : >70 anos, DPOC, insuf renal Fração inspirada de O 2 -------- anestesia Monitorização----------------DLCO Vahid B, et al. Chest 2008, 133: 528 -38.

Pneumonite intersticial

Mecanismo da bleomicina • Oxidação de deoxiribose de timidilato e outros nucleotideos • Hidrolase –desativa bleomicina • Baixos niveis de hidrolase no pulmão e pele • Citocinas e radicais livres na lesão pulmonar • Ligação no DNA –cofator- ions ferro- O 2 superoxido • Ativação de fibroblastos por ativação de fibronectina- produzida pelas celulas endoteliais lesadas ou citocinas (TNF, PDGF, TGFb) • ↑ sintese de colageno, hialuronan Andrew H, et al. Clin Chest Med 2004, 25: 53 -64

Gencitabina • Dispnéia grau IV------------3% • Broncoconstrição-----------0, 6% • Tempo de inicio------3 a 12 semanas • Potencializa-paclitaxel, docetaxel ifosfamida, GSCF, RDT • Lesões-------------hemorragia alveolar dano alveolar difuso ‘ edema pulmonar Vahid B, et al. Chest 2008, 133: 528 -38.

Methotrexate • • • Primeiro ano Infiltrado intersticial, alveolar, derrame pleural Febre e eosinofilia LBA CD 4 ↑ Radicais livres ( oxido nitrico e citocinas- IL 1β, TNFα, TGFβ) Vahid B, et al. Chest 2008, 133: 528 -38.

Taxanos Paclitaxel 1% - pneumonite intersticial LABA- eosinofilo Hemograma – eosinofilia Risco ↑ - gencitabina e RDT cremofor Docetaxel 3% em monoterapia Lesão em celulas endotelias ↑permeabilidade capilar NSIP Oxaliplatina Vahid B et al, Chest 2008, 133: 528 ↑ casos 3 a 6 m de tratamento

Exames • • TC de torax Ecocardiograma BNP PFP com difusão Mapeamento com galio Lavado broncoalveolar Biopsia pulmonar PET scan

Marcadores sericos • KL 6 (Krebs von den Lunge-6 ) marcador de doença intersticial pulmonar -não↑ em pneumonia, asma , bronquiectasia, EP, COP, enfisema, aspergilose -53, 3% - ↑ em pneumonite por drogas • SP-A e SP-D marcador de fibrose • Lesão induzida por gefitinibe • ADAM 8 -↑ em EP (desintegrina e metalloproteinase 8) Inomata S, et al. Anticancer Drugs, 2004. 15: 461 -467

Novas drogas • Rituximabe--------Ac monoclonal- prot CD 20 linfoma não Hodgkin tipo B, AR, vasculite tempo de inicio------------2 m lesões: ativação de complemento efeito proinflamatorio de citocinas • Temsorilimus- (everolimus)-inibidor de rapamicina 50% assintomático com infiltrado pulmonar Sulkowska K et al. Ann Transpl 2012, 17: 144 -8 Matsuno O. Respir Research 2012, 13: 39.

Inibidores de EGFR • Gefitinibe Japão-1 -2% EUA-0, 3% fatal em 1/3 fator de risco- fibrose previa, fumo, qt, rdt, infecção • Erlotinibe ▫ Incid 0, 8% ▫ 4 a 6 dias pos inicio ▫ LAB-neutrof • reparo de cel epitelial lesada pela drogaativação de pneumocito mediada pelo EGFR Matsuno O. Respir Research 2012, 13: 39.

Droga – hemorragia alveolar • • Bevacizumabi----5% Anti-VEGF Causa ? CEC, cavitação, tu central

Tratamento • Retirada da droga • Corticoterapia o mais precoce possivel • Reexposição?

Conclusão • • • Quimioterapico induz lesão pulmonar Mecanismo desconhecido na maioria dos casos Diagnóstico de exclusão Suspeitar de lesão por droga- muda prognóstico Monitorização por PFP ou TC Pesquisa para achar marcadores de lesão

Toxicidade pulmonar a droga • www. pneumotox. com • The Drug-Induced Respiratory Disease Website