Toxicidad heptica Hepatitis txicomedicamentosas Octubre 2010 Hepatitis txicomedicamentosa

Toxicidad hepática Hepatitis tóxico-medicamentosas Octubre 2010

Hepatitis tóxico-medicamentosa Introducción § Daño hepático causado por sustancias extrañas al organismo § La toxicidadad hepática es la principal causa de retirada de fármacos del mercado § Lesión de los mecanismos bioquímicos hepatocitarios - Muerte celular / reacciones inmunológicas o Hepatitis tóxicas o Hepatitis inmunoalérgicas y autoinmunes

Tóxicos hepáticos • Industriales: fósforo , disolventes tetracloruro de carbono, pesticidas…. • Fármacos. • Hierbas Medicinales. • Toxinas biológicas: Hongos. • Drogas de recreo: cocaína y éxtasis

Hepatitis tóxico-medicamentosa Epidemiología 1ª causa de yatrogenia 10 % hepatitis agudas en adultos se deben a fármacos 15 -30 % de hepatitis fulminantes Riesgo de desarrollar hepatitis fulminante: – 20% hepatitis por fármacos Vs 1% hepatitis víricas agudas • Riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de los fármacos es muy bajo – 1 / 10. 000 ó 1 / 100. 000 • •

Hepatitis tóxico-medicamentosa Patogenia Biotransformación Hepatotoxicidad

Mecanismos de hepatotoxicidad Lee &Kaplowitz N Engl J Med 2006

Tipos de toxicidad hepáica

Hepatitis tóxico-medicamentosa Factores de riesgo EDAD SEXO NUTRICIÓN GENÉTICA FÁRMACOS COMORBILIDAD

Hepatitis tóxico-medicamentosa Clínica Evocan cualquier enfermedad hepática Expresión clínica y gravedad variables Habitualmente hepatitis aguda. Menos frecuente: colestasis, cirrosis, enfermedad venooclusiva, neoplasias… • Evolución a hepatitis crónica: • • • Rara • Similar a hepatitis autoinmunes • Metildopa, metotrexato, nitrofurantoína

Hepatitis tóxico-medicamentosa Patrones celulares de lesión COLANGIOCITOS - Colangitis agud/cr - Ductopenia - Colang. esclerosante HEPATOCITOS - Hepatitis aguda - Hepatitis colestásica - Colestasis simple - Hepatitis crónica - Cirrosis C. ENDOTELIALES - Dilatación sinusoidal - Peliosis hepática - Enf. Veno-oclusiva - S. Budd-Chiari - Angiosarcoma - Esteatosis MACRÓFAGOS - Granulomas - Esteatohepatitis OH - Adenomas - Carcinomas hepatoc C. ESTRELLADAS - Fibrosis pericelular

Hepatitis tóxico-medicamentosa Presentación clnica. Patrón Hepatocelular ó citolítico • • • Formas asintomáticas FHF (10 -13 %) TOH Elevación marcada de TRANSAMINASAS Escasa elevación fosfatasa alcalina Lesión predominante: necrosis hepatocelular (zona 3) Habitualmente resolución completa Formas crónicas (4 %) Si ictericia: mortalidad 10 % Valor predictivo independiente de mortalidad PARACETAMOL ISONIACIDA TROGLITAZONA o Bilirrubina total o Patrón hepatocelular o Niveles AST o Género femenino o Edad >50 años

Hepatitis tóxico-medicamentosa Patrones clínicos Patrón Colestático • • • Elevación predominante de FOSFATASA ALCALINA Clínica: ictericia, dolor, prurito, acolia, fiebre Mayor evolución a lesiones crónicas (9 -23 %) Más frecuente en ancianos Resolución clínica más lenta Tipos: o Colestasis pura: ACO o Colangiopatía por medicamentos o Colangitis esclerosante (caústica/isquémica) AMOXICILINA-CLAVULÁNICO ANTICONCEPTIVOS ORALES CLORPROMACINA

Hepatitis tóxico-medicamentosa Patrones clínicos Patrón mixto • • • Manifestaciones clínicas intermedias Predominio de cualquiera de ellas Frecuentes reacciones inmunoalérgicas Histología con granulomas Asociado a fármacos que inducen patrón colestático • Tipos: – Hepatitis Colestáticas Fenotiacinas Carbamacepina

Patrones clínicos de hepatotoxicidad

Toxicidad hepática. Evolución Patrón citolítico Habitualmente resolución completa FHF en 10 -13% con necesidad de TOH Evolución a formas crónicas en 4% Andrade. Gastroenterology 2005 Björnsson. Hepatology 2005 Patrón colestático y mixto Resolución clínica mas lenta Mayor evolución a lesiones crónicas(9 -23%) Asociada a mecanismo inmunoalérgico y continuación del fármaco 60% Andrade. Hepatology 2006 Chalasani Am J Gastroenterol 2006 Arundel& Lewis Curr Opin Gastroenterol 2007

Toxicidad hepática. Registro Español 1. 994 -2004 Análisis de 461 incidencias • Grupos farmacológicos *Antiinfecciosos 32% *Fármacos SNC 17% *Musculoesqueléticos 17% *Gastrointestinal 10% *Cardiovascular 10% AMOXICILINA CLAVULANICO 59 CASOS (12. 8%) Andrade Gastroenterology 2005 • Fármacos *Antibióticos 98. *AINES: 53 *Anti H 2 33 *Anti TBC 33 *Antidepresivos 20 *Analgésicos 19 *Antiagregantes 18 *Hipolipemiantes 18 *Ansiolíticos 10 *Hierbas medicinales 9

Hepatitis tóxico-medicamentosa Diagnóstico • Ausencia de marcadores específicos e inequívocos

Diagnostico de toxicidad hepática

Hepatitis tóxico-medicamentosa Diagnóstico: ESCALAS DE TOXICIDAD Escala CIOMS • Muy probable: > 8 • Probable: 6 – 8 • Posible: 3 – 5 • Improbable: 1 – 2 • Muy improbable: < 1

Hepatitis tóxico-medicamentosa Diagnóstico: BIOPSIA HEPÁTICA • Ausencia de datos histológicos específicos • No es necesaria su realización sistemática • INDICACIONES: • Si no disponemos de diagnóstico etiológico de la enf. Hepática • Duda diagnóstica después de suprimir fármaco sospechoso • Establecer pronóstico

Hepatitis tóxico-medicamentosa Tratamiento • Detección precoz y supresión del agente responsable • Si hepatitis fulminante: derivar a centros de referencia de TOH • Tratamiento específico: • Paracetamol: N-acetilcisteína • Ácido valproico: carnitina • Hongos: Silimarina Penicilina § Hepatitis colestásicas: ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día) § Mecanismo inmunoalérgico: ¿corticoides?

Hepatitis tóxico-medicamentosa Prevención • Evitar polimedicación • Adhesión adecuada a los tratamientos y monitorización en tratamientos prolongados • Notificar a Servicios de Farmacovigilancia los casos de hepatitis tóxicas de fármacos recientemente introducidos en el mercado

Sobredosificación de paracetamol • Causa un 42%de casos de FHA en EEUU. • Metabolización por conjugación 90%. Un 10% CYP 2 E 1: Nacetil-P-benzoquinoneimina • Detoxificado por Glutation hepatocitario. • Factores de riesgo Dosis elevadas Deficit de glutation: ayuno, alcohol, desnutrición. Opiáceos y fenitoina Población china Mujeres Lewis. Curr Opin Gastroenterol 2006

Toxicidad por paracetamol • Síntomas iniciales inespecíficos • Datos analiticos de lesión hepática a las 48 horas. • Elevación importante de enzimas de citolisis > 3000 unidades. Hipoglucemia. • Tercera fase : ictericia y fallo hepático. Frecuente fallo renal y acidosis láctica. • Tratamiento con N-acetil-Cisteína. • TRASPLANTE HEPATICO

Sobredosificación de Paracetamol • Dosis tóxica superior a 8 g en toma única. • En etílicos crónicos 2 g. • Indicador analitico Niveles séricos de paracetamol Lesión hepática grave en 60% de pacientes concentración 150 mg/l a las 4 horas y 30 mg /l a las 12 horas de la toma. Detección aductos paracetamol-P 450