TOXICIDAD HEMATOLGICA EN PACIENTE ONCOLGICO ANEMIA Y NEUTROPENIA

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA EN PACIENTE ONCOLÓGICO: ANEMIA Y NEUTROPENIA Marcos Melián Sosa Residente Oncología Médica Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

65 años Adenoca de pulmón estadio IV. Tratamiento con Cisplatino Pemetrexed. Tras 2 ciclos, el paciente refiere astenia y deterioro de su calidad de vida Analítica: Hb: 9. 8 g/dl, Hematocrito 30%, VCM 90, Hierro: 90 mcg/l, Ferritina: 2000 ng/ml, IST 10%. Cual es la correcta: a) Transfundir urgentemente 2 UCH, ya que se encuentra muy sintomático y requiere una elevación rápida de los niveles de Hemoglobina. b) Usar Agentes Eritropoyetina +/- Hierro iv, para aumentar los niveles de hemoglobina hasta alcanzar un máximo de 12 g/dl progresivamente y así mejorar su calidad de vida durante el tiempo que dure el tratamiento. c) No se deben usar agentes de Eritropoyetina ya que puede aumentar el crecimiento tumoral por la expresión de receptores de EPO en la superificie de las células tumorales y además provocan trombosis. Transfusión sería lo indicado. d) La anemia es producida por su enfermedad, por tanto hay que tratar con quimioterapia el origen de esa anemia (Ca. Pulmón) para mejorar la causa subyacente y no usar otros tratamiento adicionales. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

45 años, sin antecedentes, Carcinoma Ductal Infiltrante de mama RE 90%, RP 50%, HER-2 negativo, p. T 3 N 1 M 0. Quimioterapia adyuvante con TAC (Docetaxel, Adriamicina, Ciclofosfamida). Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta respecto a la profilaxis de la FN: a) Requiere profilaxis primaria de fiebre neutropénica con G-CSF por presentar un riesgo mayor del 20% de desarrollar FN. b) Se trata de una mujer joven y sin ningún factor de riesgo adicional, por tanto no requiere profilaxis primaria de FN. c) Solo si presenta un episodio previo de fiebre neutropénica requerirá profilaxis en ciclos sucesivos. d) En tratamientos adyuvantes nunca es necesario la profilaxis de fiebre neutropénica. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

ANEMIA y CÁNCER • Hypoxia (decreased oxygenation of blood) • Oxygenation represses EPO secretion Increased oxygenatio n of blood Síntoma más común es la Kidney secretes FATIGA EPO Otros síntomas: EPO – Cefalea – Dolor Torácico – Disnea – Estado anímico bajo – Palpitaciones – Disfunción sexual Erythropoiesis increased in bone marrow Increased number of RBCs CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

Stores regulator (iron overload) Increased hepcidin release Hepcidin inhibits export of iron from macrophages Erythroid regulator (iron-restricted erythropoiesis) Decreased hepcidin release Hypoxia regulator Hepcidin Fischer-Fodor, E, et al. Clujul Med. 2015; 88: 272 -277. 2. Chiffman J, et al. Adv Exp Med Biol. 2014; 844: 201 -225. Decreased hepcidin release Inflammatory regulator Increased hepcidin release Hepcidin blocks iron transport in enterocytes (intestine)

CAUSAS DE ANEMIA EN PACIENTES CON CÁNCER MULTIFACTORIAL • • • Sangrado relacionado con el tumor – Cancer colorrectal, cáncer de pulmón o tumores genitourinarios. Relacionadas con el tratamiento • Quimioterapia (Mielotoxicidad, Nefrotoxicidad) • Radioterapia • Cirugía Deficit de hierro, vitamina B 12 y/o ácido fólico. Deficit Nutricional. Invasión de la médula ósea (mieloptisis) Anemia de trastornos crónicos A. Hemolítica American Society of Hematology. Anemia. www. hematology. org/Patients/Anemia/. Accessed September 9, 2016. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE LA ANEMIA EN PACIENTES ONCOLÓGICOS Estudio ECAS 1: • El 39% de los pacientes con cáncer son ANÉMICOS (Hb<12 g/d. L) en el momento del diagnóstico. • 68% de los pacientes presentaron anemia (diferencias entre tipo de cáncer y tratamiento) • Hasta el 40% de los pacientes con anemia no recibían tratamiento. 1. Ludwig H et al. Eur J Cancer. 2004; 40(15): 2293 -306 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

Incidencia y Prevalencia de la Anemia en Pacientes Oncológicos Estudio ECAS 1: • El 39% de los pacientes con cáncer son ANÉMICOS (Hb<12 g/d. L) en el momento del diagnóstico. • El 53% de los pacientes no anémicos desarrollarán anemia durante el tratamiento (QT RT). • Hasta el 40% de los pacientes con anemia no recibían tratamiento. PROBLEMA REAL 1. Ludwig H et al. Eur J Cancer. 2004; 40(15): 2293 -306 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

GRADOS DE ANEMIA Hb concentration Grade 0 (normal) 1 (mild) 2 (moderate) 3 (severe) 4 (life-threatening) WHO (women)1 WHO (men)1 NCI 2 12. 0 g/d. L 13. 0 g/d. L – 11. 0– 11. 9 g/d. L 11. 0– 12. 9 g/d. L <LLN– 10. 0 g/d. L 8. 0– 10. 9 g/d. L 8. 0–<10. 0 g/d. L <8. 0 g/d. L – – . Hb, hemoglobin; LLN, lower limit of normal; NCI, National Cancer Institute; WHO, World Health Organization. 1. WHO/NMH/NHD/MNM/11. 1. who. int/vmnis/indicators/haemoglobin. pdf. Accessed September 2016. 2. 2. US Department of HHS. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4. 03. 2010 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

CONSECUENCIAS DE LA ANEMIA • • • Disminución de la calidad de vida. Disminución de la eficacia de los tratamiento. Disminución de la tasa de respuestas Odds for CT dose delay or reduction with Hb < 10 g/d. L 1 Disminución de la supervivencia Peor pronóstico 2. 5 2 (P < 0. 001) 1. 5 1 Factor pronóstico independiente de supervivencia El riesgo relativo de muerte aumenta: - Cáncer de pulmón: 19% (IC 95%: 10 -29%) - Cáncer de cabeza y cuello: 75% (IC 95%: 37 -123%) - Cáncer de prostata: 47% (IC 95%: 21 -78%) - Linfomas: 67% (IC 95%: 30 -113%) (P < 0. 001) 0. 5 0 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 Odds (95% CI) for dose modification (vs Hb < 10 g/d. L) Repetto L. Crit Rev Onc Hematol. 2009; 72: 170 -179. Caro J. Et al. . Cancer 2001, Vol. 91: 2214 -2221 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

¿CÓMO TRATAR LA ANEMIA? • Identificación y Corrección de los Factores Etiológicos Implicados en la Anemia del Paciente • Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEEs). • Transfusión de sangre CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

IDENTIFICAR Y CORREGIR SU CAUSA - Disminución de la producción de glóbulos rojos: Déficit de factores nutricionales, especialmente hierro (IST, Ferritina), vitamina B 12 y ácido fólico Trastornos asociados a la anemia de procesos crónicos: trastorno de la homeostasis del hierro, bloqueo del hierro en macrófagos… Mielosupresión debida al tratamiento con QT y/o RT Infiltración de la médula ósea Aumento de la destrucción de los glóbulos rojos: Anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica microangiopática (LDH, Bilirrubina indirecta, reticulocitosis elevados, haptoglobina…) Hiperesplenismo (Infecciones…) Efecto citotóxico de la quimioterapia (Cisplatino). Pérdidas de sangre Hemorragias CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

¿CÓMO TRATAR LA ANEMIA? • Identificación y Corrección de los Factores Etiológicos Implicados en la Anemia del Paciente • Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEEs) • Transfusión de sangre CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

ERITROPOYETINA • Primer estudio en pacientes oncológicos en 1990 • Numerosos estudios han demostrado la eficacia de los AEEs - Mejoría en cifras de hemoglobina - Reducción de necesidades transfusionales - Aumento de Calidad de vida (Qo. L) Ludwuig H et al. NRJM 1990 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

WARNING!!!!! ESTUDIO BEST (Ca. Mama) - Profilaxis de la anemia - Hb entre >12 g/d. L y <14 g/d. L ESTUDIO ENHANCE (Cy. C) - Hb diana 14 -15 g/d. L - Solo tratamiento con RT ESTUDIOS FUERA DE INDICACIÓN Acset al. Immunohistochemical. Expression of EPO and EPOR in Breast. Carcinoma, Cancer 2002: 95, 969 -981 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

WARNING!!!!! CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

OBJETIVO ¿Por qué? CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

Inicio, ¿cuándo? 1. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007; 43(2): 258 -70 2. Rizzo JD et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 4996 -5010. 3. Alberola et al. Clin. Transl. Oncol 2009. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines Version 2. 2014. Edited 24/07/2013. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

¿Hasta cuándo? ) Crawford et al. Cancer 2002; 95: 888 -95 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

INDICACIÓN 1. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007; 43(2): 258 -70 2. Rizzo JD et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 4996 -5010. 3. Alberola et al. Clin. Transl. Oncol 2009. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines Version 2. 2014. Edited 24/07/2013. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

SEGURIDAD 1. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007; 43(2): 258 -70 2. Rizzo JD et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 4996 -5010. 3. Alberola et al. Clin. Transl. Oncol 2009. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines Version 2. 2014. Edited 24/07/2013. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

¿CÓMO TRATAR LA ANEMIA? • Identificación y Corrección de los Factores Etiológicos Implicados en la Anemia del Paciente • Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEEs) • Transfusión de sangre CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

TRANSFUSIÓN Indicaciones de la Transfusión EORTC (2007) ASCO/ASH (2010) SEOM (2009) Evaluar transfusión de glóbulos rojos si Hb < 9 g/dl en pacientes en tratamiento con QT y/RT. La transfusión dependerá de la severidad de la anemia y de las circunstancias clínicas del paciente. Evaluar si Hb < 9 g/dl Seguridad de la Transfusión 1. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007; 43(2): 258 -70 2. Rizzo JD et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 4996 -5010. 3. Alberola et al. Clin. Transl. Oncol 2009. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines Version 2. 2014. Edited 24/07/2013. NCCN v 2. 2014 - Anemia asintomática con comorbilidades o riesgo alto de anemia severa: Tener en cuenta mantener Hb entre 7 -9 las g/dl circunstancias - Anemia sintomática: clínicas mantener Hb entre 8 -10 (síntomas y g/dl comorbilidades) - Anemia con ángor o IAM: mantener Hb 10 g/dl - Aumento de los ETEs. - Reacciones infusionales. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

CONCLUSIONES • • • La anemia en pacientes oncológicos es un aspecto fundamental en el manejo integral del paciente con cáncer. Los AEEs han demostrado disminuir los requerimientos transfusionales y una mejora en la calidad de vida. No existe evidencia suficiente de que empeore la supervivencia. Valorar riesgo tromboembólico. Niveles de Hb diana en torno a 12 g/d. L. Se puede emplear suplementos de hierro intravenoso conjuntamente con los agentes eritropoyéticos, cuando estén indicados. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

NEUTROPENIA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

DEFINICIONES Fiebre Temperatura oral > 38, 3° C en una determinación o > 38° C durante al menos una hora Neutropenia Recuento de neutrófilos < 500/ l o < 1000/ l si se espera un descenso por debajo de < 500/ l Infecciones Existencia de bacteriemia o fungemia y/o documentadas infección focal documentada microbiológicamente sin hemocultivos microbiológicament positivos (20 -30% de los casos) e Infecciones documentadas clínicamente Existencia de focalidad clínica o radiológica pero sin confirmación etiológica Fiebre no filiada (FOD) Fiebre que no se acompaña de focalidad clínica ni radiológica ni de cultivos positivos CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

INTRODUCCIÓN La NEUTROPENIA continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el paciente oncológico con quimioterapia PREDISPONE A INFECCIONES GRAVES BACTERIANAS Y FÚNGICAS. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

INTRODUCCIÓN • • • Toxicidad limitante frecuente Causa de reducciones de dosis y retrasos en QT Impacto en Supervivencia FN: 15% más de riesgo de fallecer Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW, Barron R, Tomic KS, Yu J. Cancer. 2010; 116: 5555 -5563. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

EPIDEMIOLOGÍA E. Montassier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

NEUTROPENIA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA • • Síntoma principal: FIEBRE 50 -60 % de las FN presenta una infección. Hasta 20% de las FN desarrollarán bacteriemia. Mortalidad directa 5%. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

NEUTROPENIA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA 1. Comparison of survival curves of FN cases with time to antibiotic administration 451 (TTA) between 31 min and 60 min versus those with TTA ≤ 30 min. 2. FN Cases with All episodes of FN OR the first episode of documented bacteremia. *Cohort Study of the Impact of Time to Antibiotic Administration on Mortality in Patients with Febrile Neutropenia. Rosa RG et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014 Jul; 58(7): 3799 -3803. Epub 2014 Apr 21 . CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

NEUTROPENIA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA Riesgo de mortalidad por FN relacionado con el mayor número de comorbilidades Kuderer NM, et al, Cancer, 2006; 106, 2258 -2266 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

PROFILAXIS CON G-CSF q Dos Meta-analisis 1, 2, con estudios publicados hasta el 2007, han confirmado la eficacia de la profilaxis con CSFs en disminuir : – La tasa de infecciones – El riesgo de neutropenia y FN durante la QT DISMINUIR INGRESOS. – Pero no se encontró un beneficio significativo en términos de respuesta tumoral o supervivencia. q Otro meta-analisis 3, con 17 ECA y 3493 pacientes con tumores sólidos y linfoma, demuestra que la profilaxis primaria con G-CSF produce una: – Por primera vez, se observa una reducción: § Riesgo de muerte relacionada con infección (RR = 0. 55; 95% CI, 0. 33 to 0. 90; P = 0. 018) § Riesgo de muerte temprana durante la QT (RR = 0. 60; 95% CI, 0. 43 to 0. 83; P = 0. 002). – No hay datos suficientes para evaluar el impacto de G-CSF en la SLE y SG. 1. Bohlius J. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD 003189. 2. Sung L. Ann Intern Med. 2007; 147: 400 -411. 3. Kuderer NM, J Clin Oncol. 2007; 25: 3158 -3167. . CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

¿QUÉ PACIENTES DEBEN RECIBIR PROFILAXIS PRIMARIA CON G-CSF? Aapro MS. 2010 update of EORTC guidelines Support Care Cancer 2011; 18: 529 -541 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

MANEJO DE FIEBRE NEUTROPÉNICA Inestable Infección mayor Signos vitales Disfunción orgánica INGRESO FN ESTABLE INICIAR ANTIBIOTICO Y EVALUAR EL RIESGO ¿CÓMO? CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

INDICE MASCC • “Carga” de neutropenia febril (enfermedad)* § Síntomas inexistentes o leves § Síntomas moderados • No hipotensión (PAS < 90) • No EPOC • Neoplasia sólida o neoplasia hematológica sin infección fúngica previa • No deshidratación ni necesidad de fluidos iv • Régimen ambulatorio 21 = Bajo riesgo • Edad menor de 60 años Multinational Association for Supportive Care in Cancer CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE 5 3 5 4 4 3 3 2

CISNE (CLINICAL INDEX OF STABLE NEUTROPENIA) CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

CISNE VS MASCC/TALCOTT - Objetivo: prevenir el alta precoz a los pacientes que, a pesar de sua parente estabilidad clínica, tienen un riesgo alto de complicaciones (≥ 3 puntos). - Valorar otros factores sociales, psicológicos o logísticos Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. Journal of Clinical Oncology. 2015 Jan 5; 33(5): 465 -71 CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

NEUTROPENIA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA http: //www. iricom. es/prognostictools/cisne/inicio. aspx CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

MANEJO DE FIEBRE NEUTROPÉNICA Inestable INGRESO HOSPITAL OBS / AMBULATORIO FN BAJO RIESGO ESTABLE INICIAR ANTIBIOTICO Y EVALUAR EL RIESGO > O = 13% ¿CÓMO? CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

CONCLUSIONES • • La FN es un gran problema en el paciente oncológico con una tasa de mortalidad nada desdeñable. Tenemos que ser rápidos Valorar siempre la necesidad de G-CSF profiláctico. Calculadora CISNE para identificar los pacientes estables con posibilidad de complicaciones serias. CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA EN PACIENTE ONCOLÓGICO: ANEMIA Y NEUTROPENIA Marcos Melián Sosa Residente Oncología Médica Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia CONTROL DE SÍNTOMAS Y TERAPIAS DE SOPORTE