Towards the Future Third generation antipsychotics as innovative

Towards the Future: Third generation antipsychotics as innovative weapon

SCHIZOFRENIA: DIMENSIONI DEL PROBLEMA La schizofrenia si colloca tra le prime 10 cause di disabilità nel mondo Influenza negativamente la vita di circa 26 milioni di persone Fleischhacker WW, Arango C, Arteel P et al. Schizophrenia – time to commit to policy change. Schizophr Bull 2014

Lo stigma «schizofrenico»

QUANTI E QUALI ESITI? Remission/recovery Efficacia nella pratica clinica Benessere Esiti a lungo termine Quality Of Life Riduzione sintomatologica 1960 Prevenzione della ricadute 1980 Sintomi cognitivi e affettivi Prevenzione dell’esordio psicotico Leucht & Lasser. Pharmacopsychiatry 2006 1990 2000

NEUROIMAGING E STUDIO DELLA CONNETTIVITA’ CEREBRALE LE MODERNE TECNICHE DI NEUROIMAGING, COME AD ESEMPIO LA RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (FMRI), CONSENTONO DI STUDIARE IN MODO PRECISO E NON INVASIVO, I CAMBIAMENTI CHE AVVENGONO NELL’ATTIVITA CEREBRALE IN SEGUITO ALL’ESECUZIONE DI UN SPECIFICO COMPITO. NEGLI STUDI DI FMRI IN CUI IL SOGGETTO SVOLGE UN CERTO TASK OPPURE E SOTTOPOSTO A DEGLI STIMOLI, L’ATTIVITA SPONTANEA DEL CERVELLO VIENE CONSIDERATA RUMORE.

NEUROIMAGING E PSICOSI • L’ipotesi che nella schizofrenia ci siano alterazioni morfologiche e/o funzionali cerebrali è stata alla base di un’intensa ricerca che, nel corso degli anni, si è avvalsa dei continui progressi tecnologici in campo radiologico fino alle odierne avanzate tecniche di neuroimaging. • Studi di RMN hanno mostrato anomalie morfologiche dei lobi temporali (riduzione di volume dell’amigdala, dell’ippocampo e del giro paraippocampale), frontali (riduzione di volume della corteccia prefrontale inferiore) e parietali. Sono state anche documentate alterazioni a livello delle strutture sottocorticali. La riduzione di volume delle aree appartenenti al sistema limbico è correlata alla gravità del quadro clinico.

STUDI DI NEUROIMAGING • Gli studi di neuroimaging funzionale, come la PET, la SPECT, e la f-MRI, hanno dimostrato alterazioni sia nella perfusione cerebrale che nel metabolismo del glucosio nelle aree frontali, temporali e dei gangli basali. I pazienti schizofrenici presentano una maggiore riduzione dell’attività frontocorticale ed un più rapido decremento frontocorticale con l’età. L’ipofrontalità è stata individuata come l’alterazione prevalente e caratteristica della schizofrenia. • Una metanalisi condotta sulle anomalie PET e SPECT ha messo in evidenza una significativa riduzione del flusso ematico e del metabolismo cerebrale nel cervello in toto e nei lobi frontali in particolare, sia in condizione di riposo che in condizioni di attivazione.

PSICOSI ED ESPERIENZA DEL SE’ SCHIZOPHRENIA BULLETIN PUBLICATION NOVEMBER 2013 STUDIO DI RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE SU UN CAMPIONE DI 24 PAZIENTI AL PRIMO EPISODIO PSICOTICO E DI 22 CONTROLLI

PSICOSI ED ESPERIENZA DEL SE’ SCHIZOPHRENIA BULLETIN PUBLICATION NOVEMBER 2013 LO STUDIO HA MOSTRATO PATTERN DI CONNETTIVITA’ ABERRANTI NELLE REGIONI CORTICALI DELLA LINEA MEDIANA: LA CORTECCIA POSTERIORE DEL CINGOLO, LA CORTECCIA PREMOTORIA VENTRALE DELL’EMISFERO DESTRO E IL COMPLESSO POSTERIORE DELL’INSULA

PSICOSI ED ESPERIENZA DEL SE’ SCHIZOPHRENIA BULLETIN PUBLICATION NOVEMBER 2013 LA CORTECCIA POSTERIORE DEL CINGOLO NODO CRUCIALE DEL DEFAULT MODE NETWORK SVOLGE UN RUOLO CHIAVE NELL’ESPERIENZA DEL SE’ INTEGRANDO LE INFORMAZIONI PROVENIENTI DALL’ESTERNO (ELABORATE DALLA CORTECCIA PREMOTORIA VENTRALE) E QUELLE PROVENIENTI DALL’INTERNO (ELABORATE DAL COMPLESSO POSTERIORE DELL’INSULA)

PSICOSI ED ESPERIENZA DEL SE’ SCHIZOPHRENIA BULLETIN PUBLICATION NOVEMBER 2013 L’ALTERATO PATTERN DI CONNETTIVITA’ FUNZIONALE TRA LE INFORMAZIONI PROVENIENTI DALL’INTERNO E QUELLE PROVENIENTI DALL’ESTERNO CORRELA POSITIVAMENTE CON LA GRAVITA’ DEI SINTOMI DI BASE, SUGGERENDO CHE LA COGNIZIONE DEL PROPRIO SE’ E DEL MONDO POTREBBE ESSERE POSTA IN RELAZIONE ALLA SEVERITA’ DEI SINTOMI PSICOTICI

NORTHOFF (2012) HA SUGGERITO CHE LE REGIONI CORTICALI DELLA LINEA MEDIANA POSSANO RAPPRESENTARE IL CORRELATO NEURALE DEL “CORE SELF”, DEFINITO COME LA CONTINUA INTERAZIONE TRA STIMOLI INTERNI ED ESTEROCETTIVI, CHE PERMETTE DI PERCEPIRE IL SÈ COME UN’UNITÀ

LA CONNETTIVITÀ CEREBRALE NEI PAZIENTI SCHIZOFRENICI METTE IN EVIDENZA ALTERAZIONI COMPLESSE NEL FUNZIONAMENTO DEL CERVELLO SI PONE PARTICOLARE ENFASI SUL RUOLO DELLE STRUTTURE CORTICALI DELLA LINEA MEDIANA E LA RETE DI MODALITÀ DI DEFAULT QUESTE RETI SEMBRANO RAPPRESENTARE CORRELATI NEURALI DI CONCETTI PSICODINAMICI FONDAMENTALI PER LA COMPRENSIONE DELLA SCHIZOFRENIA E DELLE PRINCIPALI ALTERAZIONI PSICOPATOLOGICHE DI QUESTO DISTURBO

VENGONO STUDIATE LE ESPERIENZE CHE SONO AVVERTITE DAL SOGGETTO IN ESAME COME STRETTAMENTE CORRELATE ALLA PROPRIA PERSONA LA LOCALIZZAZIONE DI TALI PROCESSI SEMBRA ESSERE COLLEGATA A QUELLE CHE VENGONO CHIAMATE STRUTTURE CORTICALI DELLA LINEA MEDIANA, AREE DEL CERVELLO LEGATE ALLE ESPERIENZE DI AUTO-REFERENZIALITA’ (KELLEY ET AL. , 2002).

A BRIDGE OVER TROUBLED WATER? Review sistematica nella quale vengono analizzati 7 studi che confrontano reperti f. MRI prima e dopo terapia psicoanalitica o psicodinamica. I risultati più comuni descrivono una riduzione, una modulazione o una normalizzazione dei pattern di attivazione riscontrati prima e dopo la psicoterapia.

IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA Ø Il caposaldo terapeutico della schizofrenia è rappresentato dal trattamento integrato, di cui evidentemente la psicofarmacoterapia è un pilastro. Ø Gli antipsicotici sono utilizzati per il trattamento degli episodi acuti e per la prevenzione delle ricadute; agiscono prevalentemente sui sintomi positivi, sebbene riducano anche i sintomi negativi. Ø L’approccio farmacologico che ha mostrato maggiori risultati è quello con Antipsicotici di II generazione (SGAs)

Antipsicotici di Prima Generazione o Tipici • Sono farmaci antagonisti dei recettori della dopamina D 2. • Sono efficaci prevalentemente nel trattamento dei sintomi positivi • Gli antipsicotici tipici ad elevata potenza presentano effetti collaterali extrapiramidali (acatisia, distonia acuta, parkinsonismo). • Gli antipsicotici tipici a bassa potenza presentano effetti collaterali dovuti all’azione sedativa, ipotensiva ed anticolinergica. • Raramente i trattamenti prolungati possono indurre discinesia tardiva. Antipsicotici di Seconda Generazione o Atipici • • • Sono farmaci antagonisti della dopamina e della serotonina, con potente effetto di blocco del recettore 5 -HT 2 e variabili gradi di blocco del recettore D 2. Presentano una maggiore efficacia nei confronti dei sintomi negativi e maggiore tollerabilità rispetto agli antipsicotici tipici. Presentano minori effetti collaterali extrapiramidali e minore probabilità di causare discinesia tardiva. Hanno una potente azione sedativa. Si associano a incremento ponderale e a disfunzioni metaboliche. SIAMO ARRIVATI AGLI ANTIPSICOTICI DI TERZA GENERAZIONE?

Antipsicotici di II generazione usati IN ITALIA Formulazioni pronte Formulazioni long acting (LAI) Ø Aripiprazolo Ø Quetiapina Ø Aripiprazolo Ø Asenapina Ø Risperidone Ø Olanzapina Ø Clozapina Ø Ziprasidone pamoato Ø Olanzapina Ø Lurasidone Ø Risperidone Ø Paliperidone Ø Cariprazina Ø Paliperidone N. B. Approvati esclusivamente per Schizofrenia e Disturbo Bipolare * Per tutti gli altri disturbi si tratta di Prescrizioni OFF- Label *

Razionale «storico» dell’utilizzo degli antipsicotici long-acting (LAI) Dall’introduzione degli antipsicotici orali negli anni ‘ 50, il principale problema rimane la scarsa aderenza dei pazienti alle terapie farmacologiche (Brissos et al. 2014). Il tasso di non aderenza in psichiatria varia dal 24% al 90%, con un livello medio attorno al 60%. (Mitchell et al. 2007) Al fine di migliorare la compliance, sono state progressivamente messe a punto, negli anni, formulazioni iniettabili «long-acting» (LAI) degli antipsicotici di prima e seconda generazione.

INDICAZIONI «CLASSICHE» DEI LAI-APs Le scelta dei LAIs si rivolge principalmente ai seguenti gruppi di pazienti: o soggetti con frequenti recidive e scarsa compliance ‘orale’; o soggetti con alto livello di ‘insight’ e di alleanza terapeutica; o soggetti con disordini comportamentali, impulsività e aggressività. (Llorca et al. 2013)

APPROCCI TERAPEUTICI «CLASSICI» AI LAI VANTAGGI SVANTAGGI Assunzione del farmaco assicurata Mancanza di accettazione da parte del paziente Sapere immediatamente quando il farmaco non viene assunto Problemi logistici Riduzione del rischio di recidiva Impossibilità di interrompere immediatamente il farmaco in caso di effetti collaterali. Copertura del farmaco anche dopo una dose mancata Percezioni mediche negative Sapere che la ricaduta si è verificata nonostante un’adeguata terapia farmacologica Stigma associato alle iniezioni Contatti regolari con i pazienti Vantaggio non adeguatamente apprezzato Convenienza per i pazienti Effetti collaterali locali di iniezioni ripetute Possibilità di utilizzare la minima dose efficace Expert Consensus Panel for Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders. J Clin Psychiatry; 2003

Stahl SM- 2014

I LAI sono considerati efficaci quanto gli antipsicotici orali per il trattamento della schizofrenia (Kishimoto T et al. 2014) Molti pazienti al primo episodio hanno una scarsa compliance alla terapia antipsicotica (Sliwa JK et al, 2012; Tiihonen et al. , 2011) Sono sempre più numerose le evidenze che l’utilizzo dei LAI al primo episodio possa ridurre le ricadute e i ricoveri ed essere quindi conveniente dal punto di vista clinico ed economico (Achilla E et al, 2013)

Diverse evidenze dimostrano che il tasso di recidive è minore nei pazienti trattati con LAIs rispetto ai pazienti trattati con terapie orali (Tiihonen 2011; Kim et al. 2008) Gli psichiatri dovrebbero iniziare a considerare il trattamento con gli antipsicotici long-acting, specialmente quelli di nuova generazione, per i pazienti al primo episodio psicotico e per i pazienti con schizofrenia di recente insorgenza (Parellada et al. 2012) Studi di farmacovigilanza sull’utilizzo dei LAI nell’ esordio psicotico dovranno essere promossi al fine di valutarne la sicurezza ed in modo da garantirne la somministrazione a soggetti con minor rischio di presentare eventi avversi.

PLo. S One. 2018 Aug 2; 13(8): e 0201371.

Al 70% dei pazienti viene prescritto un LAI di seconda generazione (soprattutto paliperidone, aripiprazolo e risperidone). La prescrizione dei LAI è più flessibile ed eterogenea rispetto al passato essendo indirizzata ad un gruppo più ampio di condizioni cliniche e di livelli di funzionamento. Questo cambiamento è ristretto, però, agli antipsicotici LAI di seconda generazione, mentre il pattern prescrittivo degli antipsicotici LAI di prima generazione è praticamente immutato rispetto al passato (pazienti più anziani, con bassi livelli di funzionamento, problemi comportamentali e precedente prescrizione di LAI) PLo. S One. 2018 Aug 2; 13(8): e 0201371. 27 / 4

28 / 4 PLo. S One. 2018 Aug 2; 13(8): e 0201371.

I pazienti affetti da Schizofrenia trattati con Aripiprazolo LAI hanno mostrato un miglior funzionamento globale, una maggiore qualità della vita, una minor disabilità percepita e minori deficit cognitivi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento con antipsicotici orali. La tolleranza all’Aripiprazolo LAI si è mostrata maggiore rispetto a quella degli antipsicotici orali, soprattutto per quanto riguarda l’area sessuale e dell’aumento di peso, inoltre ha mostrato di causare un minor aumento della prolattina. Il passaggio all’Aripiprazolo LAI ha inoltre permesso di ridurre il ricorso alle strutture sanitarie (minori tassi di ospedalizzazione, minori accessi in PS e minor durata media del ricovero).

• 24 pazienti con diagnosi di Schizofrenia, clinicamente stabilizzati con aripiprazolo orale (10 -30 mg) • Switch ad aripiprazolo Long-acting • Dopo 6 mesi di terapia LAI, si è registrato un incremento statisticamente significativo dell’insight di malattia • Il miglioramento dell’insight potrebbe dipendere da un miglior controllo dei sintomi nel tempo. Pertanto, un trattamento continuativo che garantisca una buona compliance migliora l’aderenza volontaria al trattamento clinico e, di conseguenza, gli outcome.

ANTIPSICOTICI DI TERZA GENERAZIONE? Nuove frontiere: Brexpiprazolo è un agonista parziale dei recettori della serotonina 5 -HT-1 A e della dopamina D 2 ed è un antagonista dei recettori della serotonina 5 -HT-2 A e della noradrenalina; La FDA ha approvato brexpiprazolo nel luglio 2015 come trattamento per la schizofrenia e come terapia aggiuntiva ad un antidepressivo per il disturbo depressivo maggiore. Health Canada e il Dipartimento della Salute in Australia lo hanno approvato per il trattamento della schizofrenia nel 2017.

Brexpiprazole safety in schizophrenia • L’analisi ha dimostrato che le ricadute erano significativamente ritardate dal trattamento con Brexpiprazolo rispetto al placebo (P<. 0001). • • Il numero di pazienti che soddisfaceva i criteri di una ricaduta incipiente era del 13. 5% fra i pazienti trattati con Brexpiprazolo e del 38. 5% tra i pazienti che avevano ricevuto il trattamento placebo (P<. 0001). • • Durante la fase di mantenimento l’incidenza di effetti avversi era comparabile tra i due gruppi. 32 / 4

• Una metanalisi degli studi a breve termine ha mostrato un cambiamento medio del punteggio totale della PANSS di – 20. 1 che riflette una riduzione clinicamente significativa dei sintomi. • Nello studio di mantenimento il Brexpiprazolo prolungava il tempo intercorrente fra le ricadute rispetto al placebo (P<. 001). • In tutti gli studi il Brexpiprazolo ha dimostrato di avere effetti significativi sulla Personal and Social Performance scale (PSP). • Il Brexpiprazolo ha mostrato inoltre un profilo di sicurezza favorevole (scarsa sedazione, scarso aumento di peso, non alterazioni nei parametri di laboratorio e nell’ECG)

Il trattamento con Brexpiprazolo 14 mg/die è stato generalmente ben tollerato fino alla 52 esima settimana di trattamento 34 / 4

I sintomi della Schizofrenia sono migliorati durante il trattamento, come dimostrato dalla riduzione del punteggio totale della PANSS rispetto al baseline. Il miglioramento nel funzionamento sociale è stato dimostrato sia con la PSP (Personal and Social Performance scale) che con la SLOF (Specific Levels of Functioning scale). Il Brexpiprazolo è stato generalmente ben tollerato: gli effetti collaterali più comuni sono stati l’insonnia, la sonnolenza, la sedazione, l’aumento di peso e la nausea. Il Brexpiprazolo rappresenta una nuova ed efficace strategia terapeutica per I pazienti con un primo episodio psicotico oltre che una buona arma per migliorare il funzionamento sociale in questi pazienti. 35 / 4

Cambiare i paradigmi classici: la riabilitazione cognitiva Marco Alessandrini, G. Baroni, F. Di Carlo, M. C. Alessi, M. Corbo, F. Gambi, M. di Giannantonio Attualmente i sintomi cognitivi sono notoriamente associati ad un basso funzionamento psico-sociale e rappresentano un importante obiettivo terapeutico e riabilitativo. Ad oggi pochi studi hanno esplorato i vissuti dei pazienti in relazione a tali sintomi cognitivi. Infatti, la maggior parte delle ricerche sulla neurocognizione nella schizofrenia si è concentrata su valutazioni obiettive, senza considerare affatto se i deficit cognitivi sono in grado di influenzare la disabilità auto-percepita dai pazienti e la resilienza di questi ultimi. Inoltre ad oggi pochi studi hanno esplorato gli effetti della riabilitazione cognitiva su queste dimensioni.

SCOPO DELLO STUDIO Scopo dello studio è quello di esplorare le correlazioni tra prestazioni cognitive, disabilità auto-percepita, funzionamento globale e resilienza in un campione di pazienti psicotici. Inoltre, lo scopo è quello di valutare l'effetto della riabilitazione cognitiva su queste variabili nello stesso campione.

MATERIALI E METODI ARRUOLAMENTO PRESSO IL CENTRO DI SALUTE MENTALE DI CHIETI CRITERI DI INCLUSIONE Pazienti ambulatoriali Età 18 -65 Diagnosi di schizofrenia ICD-10 Terapia farmacologica stabile Il programma prevedeva due sessioni di gruppo alla settimana di 60 minuti con il Cog. Pac. K, un tipo di allenamento computerizzato ampiamente utilizzato nella riabilitazione cognitiva, per 6 mesi. Test psicometrici: sottoscale della Matrics Consensus Cognitive Battery (MCCB), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS), Global Assessment of Functioning (GAF), Resilience Scale for Adults (RSA), World Health Organization Disability Assessment Schedule (WHODAS) Testistica eseguita alla baseline (T 0) e alla fine del trattamento (T 1).

RISULTATI 19 pazienti sono stati arruolati nello studio (8 F, 11 M, età media 41, 1 ± 9, 3 anni, durata della malattia media 13, 3 ± 8, 8 anni) 11 pazienti (4 F, 7 M) hanno completato il programma frequentando il 75% o più delle sessioni. 7 pazienti abbandonati. 1 paziente è deceduto. A T 0 sono state trovate correlazioni negative statisticamente significative tra le sottoscale GAF e WHODAS A T 0 sono state trovate correlazioni negative statisticamente significative tra diverse sottoscale Matrics e differenti costrutti dell'RSA

RISULTATI Tra T 0 e T 1 è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi delle sottoscale MCCB Tra T 0 e T 1 è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi GAF, BPRS, PANSS negativi, generali e totali Tra T 0 e T 1 non è stata riscontrata nessuna variazione statisticamente significativa nei punteggi delle sottoscale RSA

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Il nostro studio ha esaminato pazienti ambulatoriali di un servizio psichiatrico territoriale con lunga durata della malattia. La correlazione negativa tra le sottoscale GAF e WHODAS suggerisce che la gravità della disabilità valutata dal medico e dal paziente sia concordante. Le correlazioni negative tra sottoscale Matrics e sottoscale RSA suggeriscono che migliori prestazioni cognitive possono implicare una peggiore capacità auto-percepita di gestire gli imprevisti e le situazioni stressanti da parte dei pazienti. Possiamo ipotizzare che i pazienti meno affetti da sintomi cognitivi possano avere un migliore insight di malattia, e quindi una cognizione più realistica di sé, sperimentando una minore auto-efficacia e presentando dunque una minore resilienza.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI In accordo con la letteratura, i nostri risultati hanno mostrato che la stimolazione cognitiva nella schizofrenia ha un effetto significativo sul funzionamento globale, sui sintomi psicopatologici e sulle prestazioni cognitive. Nel nostro studio la riabilitazione influenzato la resilienza, suggerendo mirato all'implementazione della inefficace sulla resilienza, anche se la domini rimane poco chiara. cognitiva non ha che un intervento neurocognizione è relazione tra questi