Total Synthesis of 13 Deoxytedanolide Amos B Smith

Total Synthesis of (+)-13 -Deoxytedanolide Amos B. Smith, III, * Christopher M. Adams, Stephanie A. Lodise Barbosa, and Andrew P. Degnan 2003, 125, 350 -351 분자생명과학부 화학전공 박진선

Introduction 1. Bioactivity potent cytotoxic macrolide인 Tedania ignis는 카브리해에서 흔히 발견되는 해면동물(fire sponge)로 피부에 달라붙어 burning sensation 과 피부염을 일으키는 것으로 알려져 있고 nitroenous metabolites( ex> mycalysins A(B), mycalamides A(B) )의 soure로 복잡한 18 membered macrocycles는 antitumor activity 를 가지고 있는 것으로 보고되어져 있다. 2. Isolate & Structure 1984년 schmitz group이 Tedania ignis 에서 bioassay(KB system)를 한 후 chromatography 와 HPLC, recrystallization(benzene-chloroform)을 하여 (+)-tedanolide를 isolate하였고 1991 년 Fusetani group이 Mycale adhaerens에서 (+)-13 -deoxytedanolide 를 isolate 하는데 성공하 였다. Structure의 analysis는 FABMS, 13 C-NMR spectrum, 1 H-NMR spectrum, X-ray 로 분석 하여 unusual structure feature인 four labile aldol units, 18 -memberd lactone formed at a primary hydroxy(보통 secondary hydroxyl을 가짐) 그리고 α-epoxy alcohol의 structure를 가 지는 것을 밝혔다. 따라서 Tedanolide는 강한 biological activity뿐만 아니라 그것의 새롭고 복잡한 structure로 더욱 유명하게 되었다.

Retrosynthesis

Synthesis of compound (+)-5 (iodide)

Mechanism 1

Mechanism 2

Mechanism 3

Mechanism 4

Mechanism 5

Synthesis of compound (-)-14

Mechanism 6

Synthesis of (+)-13 -deoxytedanoide(1)

Synthesis of (+)-13 -deoxytedanoide(2)

Mechanism 7

Mechanism 8

Mechanism 9

Synthesis of compound (-)-4 (1)

Synthesis od compound (-)-4 (2)

Conclusion 1. 1984년에 Schmits와 co-workers가 Tedania ignis에서 isolate한 (+)-tedanolide는 X-ray diffraction를 통해 18 -membered macrolide의 복잡한 구조를 가진 absolute stereochemistry로 흔하지않은 oxygen의 dispersion을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고 1991년 Fusetani와 co-works 는 Japanese sponge Mycale adhaerens 부터 13 -deoxy congener를 isolate하고 structure 설명을 하였다. (JACK 1984 106 7251 -7252) 2. Bioactivity를 확인하기 위해 mice의 lymphocytic leukemia cells에 Tedanolide를 심어넣었을 때 mice의 수명을 연장시켰고 KB와 PS cell line에 대하여 in vitro cytotoxicity과 in vivo antitumor activity를 나타내었다. Deoxytedanolide 또한 중요한 antineoplastic activity를 보였다. (OL 1999 1 1249 -1252) 3. Lactonization에서 보기 힘든 macrolides를 나타내는 Tedacolide와 deoxytedanolide는 일반적인 secondary hydroxyl 대신 primary hydroxyl을 가지며 높은 level의 oxygen functionality를 보인 다. 이 논문은 1995년 처음 tedanolide와 13 -deoxytedanolide의 unified strategy를 연구하여 총 35 steps, 38%의 yield로 (+)-13 -Deoxytedanolide를 합성하였다. 이 합성에서의 관건은 six epimerizable centers의 결합에서의 불안정한 trisubstituted epoxide와 tedanolides backbone의 거의 모든 carbon이 functionalised되어있는 것으로 효과적인 protecting group을 구성하는 것 이었는데 이 논문에서는 PMB, DEIPS, Ac, I, dithianes, SEM, TIPS, Me의 protecting, deprotection 을 통해 이 문제를 풀어나가 전 합성을 성공하였다. (JACS 2003 125 350 -351) 4. Product의 확인은 500 MHz 1 H NMR, 125 MHz 13 C NMR, HRMS, optical rotation λmax, TLC in three different solvent system으로 하였다. (JACS 2003 125 350 -351)