Tonicclonic seizure Complex partial seizure Seizure prophylaxis following

적응증 • Tonic-clonic seizure • Complex partial seizure • Seizure prophylaxis following neurosurgery • antiarrhythmia 3

Usual dosage Age Loading dose Maintenance dosage Neonate Infants Children 15 -20 mg/kg 3 -5 mg/kg/day 4 -8 mg/kg/day 4 -10 mg/kg/day Adolescents Adult and geriatrics 15 -18 mg/kg 4 -8 mg/kg/day 4 -7 mg/kg/day • 보통 orally 200 -400 mg/day • 빠른 농도 증가를 위해 IV or PO로 15 mg/kg loading • IM은 흡수가 일정하지 않고 느려 권장되지 않음 4

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Side effect(1) • 농도 의존적 부작용(CNS side effect) 1. Nystagmus(>20 mg/L) : DPH 농도 상승의 first sign으로 간주되나 true drug side effect 아님. 환자마다 달라 나타나지 않는 경우도 있 다. 2. Ataxia(>30 mg/L) 3. Diminished mental capacity(>40 mg/L) • 용량 의존적 부작용 : coarsening of facial features, folate deficiency, glucose intolerance, gingival hyperplasia, hypertrichosis, peripheral neuropathy, osteomalacia 7

Side effect(2) • Rapid IV : 주사제에 혼합된 propylene glycol로 인한 cardiac depressant(ECG상 PR, QRS, QT interval이 연장되는지 여부), bradycardia, hypotension나타날 수 있으 므로 50 mg/min 이하 속도로 투여 • Fosphenytoin(phenytoin의 phosphate ester prodrug)은 prophylene glycol 포함 되지 않아 최대 150 mg/min으로 투여 가능 8

Alteration in plasma protein binding • Hypoalbuminemia Renal failure Drug displacement • DPH 농도 : unbound drug(10%) + bound drug(90%) • 혈중 albumin 농도 감소시 유리형 DPH ↑ →조직과 재평 형 이룸 →혈중 total 농도 감소 →유리형 농도는 같으므 로 pharmacological effect 같음 • DPH level해석 두가지 방법(protein binding이 변할 때) ① Altered plasma binding 상태에서 all parameter 측정 (therapeutic range, Vd, Km) ② Low binding한 혈중 농도와 normal binding한 혈중 농 도를 식을 이용하여 계산 9

Alteration in plasma protein binding (1) hypoalbuminemia • When? ? Burn, hepatic cirrhosis, nephrotic syndrome, cystic fibrosis, pregnancy • 적용 대상 : albumin 농도↓, renal function 정상, phenytoin displace하는 약물 복용하지 않는 경우 • Low serum albumin state의 농도 보정식 10

Alteration in plasma protein binding (2) Renal failure • ESRD 환자 fu 0. 1→ 0. 2~0. 35로 증가 • 이유 → albumin level↓, albumin에 대한 binding affinity↓ • CLcr > 25 mg/min : 보정 필요 없음 CLcr < 10 mg/min & hemodialysis 하는 경우 11

Alteration in plasma protein binding (3) Drug displacement • Drug displacement의 양을 예측하는 것이 어려우나 valproic acid 예외 • Valproic acid 농도<20 mg/L 고려 안함 Valproic acid 농도>70 mg/L이면 DPH농도 40%까지 감소 12

key parameter Therpeutic plasma C 10 -20 mg/L F 1 S 0. 92, 1 Vd 0. 65 L/kg Cl Vmax Km T 1/2 7 mg/kg/day 4 mg/L Concentration-dependent Fu 0. 1 13

Bioavailability(F) • • F=1 S=0. 92(capsule, injection), 1(chewable tablet, suspension) 1. Oral administration *slow absorption (limited aqueous solubility) *daily투여시 PO 서방형 제제 3 -12시간, 속효성 2 -3시간 에 peak * 빠른 GI motility, liquid dietary supplement(nasogastric feeding : 1200 mg/day까지 도 사용), neonate는 phenytoin 농도 낮음 * antacid : F↓ 2. DPH의 bioavailability 계산이 어려운 이유 * capacity-limited metabolism * oral 투여시 phenytoin의 느린 흡수 (50 mg/hr흡수속도 갖는다고 가정) 14

Volume of Distribution(Vd) • 정상 신기능 & 정상 albumin : 0. 65 L/kg • Phenytoin의 plasma binding 감소로 C 감소, V 증가하 여 loading dose 변화시키지 않음 • For obese patients = 0. 65 L/kg[IBW+1. 3(TBW-IBW)] Age Neonate&infant Volume 1± 0. 3 L/kg Children, adult, geriatrics 0. 65± 0. 2 L/kg 15

Capacity-limited metabolism • Capacity-limited metabolism : phenytoin의 대사 속도는 치료 유효 농도에서 최대. 그 러므로 maintenance dose가 증가할 때 plasma 농도는 disproportionately변화 • Michaelis and Menten : DPH elimination의 대사 pattern을 적용시킨 model • Vm=S·F·Dose/τ이면 Css=∞ Vm<S·F·Dose/τ이면 negative로 Css 도달 안됨 16

• Css ave에 따른 DPH의 용량 증량 방법 Css ave <7 mg/L 100 mg/day Css ave 7 to<12 mg/L 50 mg/day Css ave >12 mg/L 30 mg/day • Population parameter Vm(mg/kg/day) Maximum rate of metabolism Km(mg/L) V=1/2 Vm일 때 substrate의 농도 성인 7 4 Vm=515 mg/kg/day Km=1 -20 mg/L 6개월-6세 10 -13 7 소아 Km은 다양. 2 -3 or 6 -8 mg/L 7 -16세 8 -10 7 17

Concentration-dependent clearance • C<Km Cl=Vm/Km(relatively constant value) • C>>Km first order가 아님 : DPH 농도가 높으면 Cl 떨어진다. Vm 증가하 나 C 증가 일정하지 않음. Km은 대개 C보다 작아 대부분 환자는 capacity-limited metabolism보임 18

Concentration dependent half-life(1) • Phenytoin half-life 약 22 hrs이지만 농도 변함에 따라 clearance 변하므로 일정하지 않음 • Half-life 사용 한계 : capacity-limited metabolism이어서 steady state도달 에 요구되는 시간은 half-life의 3 -4배보다 더 길수 있고 maintenance dose의 중단시 약물 감소에 요구되는 시간 은 half-life에 의해 계산된 것보다 빠를 수 있다. 19

Sample collection • Therapeutic phenytoin concentration의 rapid achievement : 시작 2 -3일 내 TDM 시행, 3 -5 일 내 큰 변화없으면 once weekly • Stable patient : 3 -12개월 monitor • PO 복용 : 서방형 제제의 경우 fluctuation이 적 어 divided dosing으로 복용시 채혈 시간 의미 적음 • Resampling guidelines : 용량 변경시, 임상 증 상 조절되지 않거나 독성 의심시, interaction 약 물 복용시, hepatic or renal disease와 같은 DPH 대사를 바꾸는 질환 발현시, 임신, 약물 제 형 변경시 등 22

Drug-Drug interaction Drug Effect on Phenytoin Concentration Mechanism Amiodarone Antacids Carbamazepine Chloramphenicol Cimetidine Ciprofloxacin Disulfiram Folic acid Fluconazole Fluoxetine Isoniazid Phenobarbital Phenylbutazone Rifampin Salicylates Sulfonamides Ticlopidine Trimethoprim Valproic acid Increase Decrease Increase Increase or decrese Increase Decrease Increase Decrease Inhibition of metabolism Decreased absorption Induction of metabolism Inhibition of metabolism Inhibition of metabolism Inhibition or induction of metabolism Inhibition of metabolism : plasma protein displacement Induction of metabolism Plasma protein displacement Inhibition of metabolism : plasma protein displacement Inhibition of metabolism Plasma protein displacement 24

Drug-Disease state or Condition Interactions • • • Hepatic disease-cirrhosis Renal failure Obesity : 약물 lipid soluble, Vd 증가 • Malabsorption : diarrhea, rapid GI transit 특히 large single dose복용 환자의 경우 주 의 • AIDS : low serum albumin, GI disorder, rapid GI transit 로 상용량에서 혈중 농도가 낮게 나타날 수 있음 • Pregnancy and lactation : phenytoin 복용 산모의 경우 congenital defect 출산 가능성 2 -3배 증 가하나, 임신 중 약물을 복용하지 않아 경련이 나타났을 때의 위험이 더 클 수 있으므로 신중히 결정해야 함 : 임신동안 phenytoin 농도 감소 : bioavailability 감소, plasma binding 감소, 산모와 태아의 대사증가, folate 결핍 or 공급에 의한 영향 • Pharmacogenetic : 약 90%가 CYP 2 C 9, 10%가 CYP 2 C 19에 의해 대사됨. 25

Valproic acid • 작용기전 : GABA(γ-aminobutyric acid) 작용 증 가 • 적응증 : various seizure disorder, bipolar disorder, anxiety, depression, psychosis, migrane 예방, substance-abuse withdrawal • 용법, 용량: 초기 15 mg/kg/day, 유지 3060 mg/kg/day • 치료 유효 농도 : 50 -100 ㎍/ml (bipolar 50 -125 ㎍/ml) 26

Valproic acid • • • F-90~100%, Time to peak: 3 hrs Vd 0. 1~0. 5 L/kg Cl : adults 8, children 13 m. L/kg/hr Half-life : adults 10 -12, children 6 -8 hr 90%이상 간대사 채혈: 최저 농도 측정, 최고 농도가 나타나 는 시간 부정확, regimen 변경시, 다른 항 전간제 추가시, seizure attack시, 부작용 의심시 농도 재평가 27

Valproic acid • 독성 및 부작용 1. GI(nausea, vomiting, diarrhea, abdominal cramps) 2. Hepatotoxicity 3. Thrombocytopenia 4. Tremor 5. Weigh gain, alopecia 6. Sedation and drowsiness 28

Phenobarbital • 작용기전 : GABA 작용 증가 • 적응증 : seizure disorder, insomnia, anxiety • 용법, 용량: 초기 10 -20 mg/kg/day, 유지 2 mg/kg/day • 치료 유효 농도 : 15 -40 ㎍/ml • F-90~100% • Vd : 성인, 소아 0. 7 L/kg, 신생아 0. 9 L/kg 29

Phenobarbital • • Cl : adults 4, children 8 m. L/kg/hr Half-life : adults 5 days, children 2. 5 days 간대사 채혈: 최저 농도 측정, 최고 농도가 나타나는 시간 부정확, regimen 변경시, 다른 항전간제 추가시, seizure attack시, 부작용 의심시 농도 재평가 • 독성 및 부작용 : CNS(혼돈, 진정, 기능항진, irritability), 저혈압, 피부발진, Steven-Johnson syndrome, frozen shoulder 30

Carbamazepine • 작용기전 : TCA와 유사구조, 중추신경계에서 norepinephrine 유리, 재흡수 억제 • 적응증 : various seizure disorder, Trigeminal neuralgia(DOC), bipolar disorder, pain syndrome, migrane, neurologic disorder • 용법, 용량 : 200 mg bid(10 -20 mg/kg/day), <200 mg/wk씩 증량 • 치료 유효 농도 : 4 -12 ㎍/ml (9 ㎍/ml 이상에서 toxicity가능성 증가) 31

Carbamazepine • Lipid soluble, GI에서 천천히 불규칙적으로 흡수 • Vd : 1. 4 L/kg (0. 8 -1. 9 L/kg) • Cl : adults 64, children 100 m. L/kg/hr(autoinduction 치료 시작 후 3 -5 주후 완료) • Half-life : adults 10 -15, children 4 -12 hr • 독성 및 부작용 : Hematologic toxicity, hepatotoxicity, nystagmus, ataxia, blurred vision, drowsiness 32

Case 33

CASE I • • K. S. M/48, 161 cm/65 kg 진단명: lymphoma, malignant, CNS GOT/GPT: 26/55, albumin 4. 4 • Progress note C. C: 왼쪽 반신이 저리고 머리가 멍한 느낌 p. Hx: no DM/HTN/pul. Tbc/hepatitis Alcohol : 소주 1 -2병/주 상기증상 하루에 1 -3회 반복, 타 병원 R/O CJD(Creutfeldt-Jakob disease), further evaluation위해 내원 (4/1)PET상 CJD보다는 tumor 가능성 높음 (4/2)phenytoin loading 1000 mg # 3후 daily 300 mg # 3, 저린 증상 3차례 (4/3)phenytoin투여 후 Sx 현저히 subside • 투약력 (4/2) PO phenytoin(이하 DPH) 300 mg 1 PM, PO DPH 400 mg 6 PM (4/3) PO DPH 300 mg 8 AM (4/3 -4/20) PO DPH 300 mg # 3 daily, (4/20)부터 PO DPH 400 mg # 2 daily • Comedication Trileptal 600 mg 34

CASE II • M. Y. F/34, 159 cm/46 kg • 진단명: Stomach Ca, Krukenburg tumor, carcinomatosis GOT/GPT : 5/1, albumin 2. 8 • Progress note C. C: Vomiting, D: 5 days p. Hx: 04. 9. gastric ca(stage IV) Dx, total gastrctomy 6 th CTx, 4 th Xeloda CTx 후 f/u loss 05. 11. abd. Pain으로 Krukenberg tumor Dx. Hichmann catheter insertion 후 f/u loss 06. 1. ascites로 adm하여 2 nd IP CTx 06. 4. Dyspnea, pleural effusion, uretor invasion & obstruction으로 stent insertion 5일전 vomiting. Poor oral intake 있어 ER 경유 adm 40

CASE II • 간호기록 (5/31) NS consult : brain mets의심되나 환자 further evaluation 원하지 않음. 금일부터 grand mal seizure (5/31) 손떨고 안면 근육 경련 1 -2분, 1분정도 seizure (6/1) eyeball deviation 동반한 GTC seizure 1분가량 • 투약력 (5/31) IV phenytoin 300 mg # 1 11 PM (6/1 -2) IV phenytoin 300 mg # 3 7 AM/3 PM/11 PM (6/4) IV phenytoin 100 mg # 1 12 MD (6/5)부터 IV phenytoin 200 mg # 2 daily • Comedication : no interaction [(6/6) TDM 의뢰] • 현용량: IV DPH 200 mg # 2 • 투약시간: (6/6) 7 AM, 채혈시간: (6/6) 6: 20 AM • 측정 농도: total 3. 8 ㎍/㎖, free 0. 62 ㎍/㎖ 41

CASE II 1. 약동학적 파라미터 Total Vd Vmax Albumin Free 계산시 보정시 농도 0. 65± 0. 06 L/kg 5. 4± 0. 42 mg/kg/day 4. 6± 0. 36 mg/kg/day Km 4. 4± 0. 83 mg/m. L 약물 예 10. 9 16. 2 상 농도 치료 유 효 농도 4. 6± 0. 87 mg/m. L 18. 4 6. 7 -13. 4 10 -20 42

CASE III • J. R. M/71, 165 cm/61. 5 kg • 진단명: ESRD, hemoptysis, DM type 2, HTN GOT/GPT : 39 / 29, albumin 3. 5 • Progress note C. C: Hemoptysis, D: 내원 2시간전 p. Hx: 20년전 DM 진단. 현재 Diet control 중, 15년전 HTN, 01. 10. DM nephropahy CRF Dx 02. 10. HD 시작 03. 3. Lt. bronchiocephalic AVF 만들고 주 3회 HD 03. 4. SDH, herpes zoster로 adm Hx SDH로 인한 complication 거의 남아있지 않음. 3 -4개월전 blood type sputum있어 AFB 시행하였으나 특이 소견없슴. 금일 새벽 가래 뱉어 낼 시 sputum에 blood 뭍어나와 ER 내원 *seizure event termination 되었으나 M/S drowsy aspiration risk에 대해 warning. Re-develop 가능하여 ativan prep 44

CASE III • 투약력 (9/25) IV Phenytoin(이하 DPH) 1100 mg # 1 9 AM (9/25 -27)PO DPH 200 mg # 2 daily, (9/26, 27) IV DPH 700 mg # 1, (9/28) PO DPH 300 mg # 3 daily, • Comedication cimetidine • 현용량 : (9/30) PO DPH 300 mg # 3 • 투약시간: (9/30) 8 AM, 채혈시간: (9/30) 7: 30 AM • 측정 농도: total 13. 9 ㎍/㎖, free 5. 02 ㎍/㎖ • 간호기록 (9/24)5 AM: 갑자기 정신 잃으며 양팔 흔들고 팔다리 뻣뻣해짐. 약 3분간 지속 (9/25)7: 30 AM : 20초간 seizure(DPH loading) 5 PM: 움직일 때 팔경련, 입술 떨린다고 함 (9/26) 1시간 마다 seizure 금일 4회 45

CASE III 1. 약동학적 파라미터 Total Vd Vmax ESRD 보정시 농도 0. 66± 0. 06 L/kg 0. 63± 0. 06 L/kg 10. 9± 0. 56 mg/kg/day 6. 02± 0. 83 mg/kg/day Km 3. 75± 0. 74 mg/m. L 약물 예상 2. 6 5. 9 농도 치료 유효 농도 Free 계산시 4. 4 -8. 8 4. 1± 0. 81 mg/m. L 11. 4 10 -20 46

CASE IV • S. H. M/25, 163 cm/40 kg • 진단명: status epilepticus, tuberous sclerosis, angiomyolipoma, kidney GOT/GPT : 53 / 37, albumin 3. 6 • Progress note C. C: known renal mass, Rt p. Hx: 생후 11개월 경 seizure로 본원 내원, tuberous sclerosis Dx 후 신경과 외래 f/u, 하루 1 -2회 ~수십회 seizure 있슴. Self voiding failure 05. 7. seizure와 함께 hematuria 생겨 ER 내원→U/A시행 →RBC/WBC 증가→CT→Rt. Kidney에 enhancing irregular shaped 의 mass관찰→angioinfarction 시행 예 정이었으나 seizure control되지 않고 condition 나빠 hold 06. 2. CT 시행. Renal mass 증가 06. 3. angioinfarction 48

CASE IV • 투약력 자가약 PO Phenytoin(이하 DPH) 300 mg # 2(1 -2 C) daily • Comedication Lamictal(lamotrigine), trileptal(oxcarbazepine), Rivotril(clonazepam) (3/19) valproic acid 3/9 3/14 3/22(vpa 농도: 45. 3) Total 농도 7. 6 1. 8 5. 7 Free 농도 0. 69 0. 19 1. 07 Albumin 4. 6 3. 6 보정 농도: 8 49

CASE V • W. K. M/76, 167 cm/68 kg • 진단명: MCA infarction • (2/7)GOT/GPT : 48 / 28, albumin 3. 1 • Progress note C. C: stupor~drowsy mental state, aphasia, Rt. Side weakness D: onset PM 10: 40 p. Hx: 가족들과 식사중 갑작스럽게 쓰러져 local 내원 후에 TPA infusion 1 AM부터 1시간 동안 infusion 후 보호자 원하여 전원 [(2/8)첫번째 TDM 의뢰] • 투약력 (2/4) IV Phenytoin(이하 DPH) 1080 mg # 1 3: 40 AM (2/4) IV DPH 630 mg # 1 5: 15 AM (2/4)부터 IV DPH 300 mg # 3 daily • Comedication cimetidine, clopidogrel, (2/6 -23) valproic acid 51

CASE V • 현용량 : (2/8) IV DPH 300 mg # 3 • 투약시간: (2/8) 1 AM, 채혈시간: (2/8) 4 AM • 측정 농도: total 13. 4 ㎍/㎖, free 2. 19 ㎍/㎖ • 간호기록 (2/4) 3 AM : 지속적으로 bilateral convulsive movement seizure attack 있어 brain CT 4: 30 AM : 지속적인 tonic clonic movement 있음. 양다 리의 tonic feature→midazolam IVF후 seizure like movement 사라짐 (2/5) midazolam 40 ㎍tt→ 30㎍tt로 낮춤 뒤 다시 tonic feature보여 다시 높임 (2/6) brain CT 상 Lt. MCA sup. Division territory, ACA territory 일부의 low density 보이나 hemorrhage 보이지 않음 (2/7) midazolam 끊은 후 Rt. leg의 이전과 같은 tremor like movement 52

CASE V 1. 약동학적 파라미터 Total Vd Vmax Albumin 보정시 농도 0. 65± 0. 06 L/kg 7. 25± 0. 57 mg/kg/day Km 3. 97± 0. 78 mg/m. L 약물 예상 5. 6 7. 6 농도 치료 유효 농도 7. 3 -14. 6 Free 계산시 0. 63± 0. 06 L/kg 5. 8± 0. 61 mg/kg/day 4. 12± 0. 82 mg/m. L 10. 7 10 -20 53

CASE V [(3/8)두번째 TDM 의뢰] • 투약력 (2/4 -17) IV DPH 300 mg # 3 daily, (2/18 -3/2) PO DPH 300 mg # 3 daily, (3/2)부터 PO DPH 200 mg # 2 daily • Comedication cimetidine, clopidogrel, clonazepam • (3/7)GOT/GPT : 29 / 41, albumin 3. 2 • 현용량 : (3/8) PO DPH 200 mg # 2 • 투약시간: (3/8) 8 AM, 채혈시간: (3/8) 11: 40 AM • 측정 농도: total 1. 4 ㎍/㎖ • 간호기록 (2/9) spontaneous eye opening, both leg tremor movement 지속, frequency 감소 (2/10) tremor movement 감소 (2/14) EEG 시행, 양발의 tremor 감소, orfil 용량 감량 (2/18) OT/PT 지속 상승 소견 보여 orfil level 조절 (2/22) OT/PT 호전 양상 보임 (3/4) oral training 시작할 예정 56

CASE V 1. 약동학적 파라미터 Total Vd Vmax Albumin 보정시 농도 0. 67± 0. 06 L/kg 9. 54± 1. 5 mg/kg/day Km 3. 24± 0. 59 mg/m. L 약물 예상 1. 34 1. 78 농도 치료 유효 농도 7. 5 -15 10 -20 57