TOKSSTENN MEKANZMALARI ZEHRLERN ETK EKLLER ve KORUYUCU MEKANZMALAR

TOKSİSİTENİN MEKANİZMALARI (ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ ) ve KORUYUCU MEKANİZMALAR Doç. Dr. Dilek GÜVENÇ

Toksisitenin Mekanizmaları Toksik madde ve organizma arasında hücresel düzeyde pek çok etkileşim var. Bu etkileşimler çeşitli basamaklardan oluşur ve toksik etki ile sonuçlanır

Toksisitenin Mekanizmaları TOKSİK MADDE ONARIM KAPASİTESİ AŞILIRSA/ONARIM MEKANİZMALARI BOZUKSA DAĞILIM HEDEF MOLEKÜLLE ETKİLEŞİM HÜCRESEL İŞLEV BOZUKLUĞU, HASAR ONARIM, ADAPTASYON, ONARIM BOZUKLUĞU T O K S İ T E

Toksisitenin Mekanizmaları Hücreler çoğalma, farklılaşma ve ölüm (apoptoz) gibi çeşitli faaliyetleri gerçekleştirirler. Ayrıca salgı üretme, kasılma, gevşeme, metabolizma faaliyetleri Tüm bu faaliyetler dış sinyal moleküllerince aktive/inaktive edilen hücre sinyalizasyonu ile kontrol edilir.

Toksisitenin Mekanizmaları Hücresel düzeyde baktığımızda GEN EKSPRESYONUND A DÜZENSİZLİK HÜCRE FONKSİYONLARINDA DÜZENSİZLİK HÜCRENİN İÇ DENGESİNDE BOZUKLUK HÜCRENİN DIŞ DENGESİNDE BOZUKLUK

Toksisitenin Mekanizmaları GEN EKSPRESYONUNDA DÜZENSİZLİK Transkripsiyon Düzensizliği Hormon ve vitamin gibi endojen ligandlar Transkripsiyon Faktörlerini bağlayarak gen eksp. etkilerler. Ksenobiyotikler bu doğal ligandları taklit edebilirler. Up veya down regülasyonla etki Örn. Endokrin Bozucu Kimyasalllar

GELECEK HAFTA ENDOKRİN BOZUCU KİMYASALAR NELER, ETKİLERİ NEDİR?

Toksisitenin Mekanizmaları HÜCRE FONKSİYONLARIND A DÜZENSİZLİK Ksenobiyotikler nöronlar, iskelet, kardiyak ve düz kas hücrelerinde hücresel aktiviteyi etkiler Ak. E inhibitörleri Bradikardi Düz kas spazmı

Toksisitenin Mekanizmaları Bozulmuş § ATP Sentezi (Salisilik Asit, valproik asit, kronik etanol tüketimi) § Ca regülasyonu(karbontetraklor ür, kloroform) § Protein sentezi § Membran işlevi(Mitokondriyal permabilite değişimi/nekroz/apoptoz) § Mikrotubuler işlev HÜCRENİN HAYATI TEHLİKEYE GİRER

Toksisitenin Mekanizmaları Bütünleşmiş Sistemlerin işlevlerinde bozukluk Karaciğer Üzerine etki eden kimyasallar

Toksisitenin Mekanizmaları Doğrudan (yakıcı asit ve alkaliler, ağır metaller, CO, nikotin, siyanür vb) Metabolitleri ile (hekzan, CCl 4, aflatoksinler, etilen glikol)

Toksisitenin Mekanizmaları Maddelerin çoğu etkilerini kendilerine özel bir şekilde fizyolojik veya biyokimyasal olayları bozarak oluştururlar Maddeler canlı yapıda kendilerine özel noktaları (hedef noktalar) etkileyerek etki oluştururlar Hedef nokta: Maddelerin vücutta etkileşme gösterdikleri doku, organ veya hücre yapısı ya da yapıları

Hedef noktalar Bir enzim ya da enzimin bir parçası Antimetabolit Reseptörlerin işgal edilmesi (hormonreseptör, NM-reseptör) İyon kanalları Taşıt proteinleri DNA, nükleik asitler, proteinler

Toksisitenin Mekanizmaları Fiziksel ve kimyasal etki Zehirli madde-reseptör etkileşmesi NM madde salıverilmesi Uyarı iletiminin etkilenmesi ve uyarının sona erdirilmesi Taşıma sistemleri ve iyon kanalları (Hücre zarı geçirgenliği ve iyon akışının değiştirilmesi) Enzim etkinliğinin değiştirilmesi Enzim etkinliğinin engellenmesi Enzim etkinliğinin arttırılması Metabolit yerine geçme Metabolizmanın bozulması Etkin grupların oluşması/oluşturulması Diğer mekanizmalar Kelasyon yapma, tiyollere bağlanma, hücre iskeletinde değişme, vücutta etkisiz bir madde salıverilmesine yol açma, protein sentezinin bozulması, mitokondrial hasar, nükleik asitlerle etkileşme, ER’da hasar, iskemi, ATP ve diğer yardımcı-faktörlerin tüketilmesi, programlı hücre ölümü, bağışıklık sistemini baskılama veya uyarma Özel etkiler

Fiziksel ve kimyasal etki Zehirlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri sayesinde etkilerini oluşturmaları Dağlayıcı asit (HCl, H 2 SO 4) ve alkaliler (Na. OH, KOH) Uçucu sıvı ve gaz genel anestezikler yağda çok iyi çözündüklerinden sinir hücre çok çabuk geçerek bloke ederler

Reseptörler Hücrelerde özel bir büyük molekülün bir kısmını oluşturan ve ilaç, zehir ya da vücutta şekillenen maddeleri seçici bir şekilde yüksek ilgiyle bağlayan ve böylece etkinin başlamasına aracılık eden yapılara reseptör denir Reseptörü taşıyan büyük moleküle de reseptör molekülü adı verilir

Reseptörler etkiye aracılık eden moleküllerin (gruplar) yanında; Enzimler (Ak. E) Taşıt proteinleri (Na, K, ATPaz) DNA yazımı Yapısal proteinler (tubulin) de olabilir.

Reseptörler Bir zehirli maddeye veya metabolitine özgü reseptörü o maddenin benzeri olan başka maddeler de etkileyebilir

Hücrede reseptör yerleri Hücre zarının dış yüzü (GABA, glisin, opioid) Sitoplazma içi (steroid hormonlar, PAH, dioksin) Çekirdek (Tiroid hormonları)

Reseptör aracılığıyla etki oluşması Üç boyutlu birleşim yeterli değil, aynı zamanda karşıya gelen yük dağılımının zıt olması gerek Reseptöre uyan ilaç molekülünün etkiye yola açacak reseptör sonrası olaylar zincirini (iyon kanallarının ve enzimlerin etkilenmesi, DNA yazımı vb. ) başlatabilmesi lazım

Agonist-Antagonist Reseptöre bağlanan ve onu etkinleştiren madde agonist, etkinleştiremeyen madde ise antagonist olarak adlandırılır

NM madde salıverilmesi Çeşitli maddeler sinaps ve kavşaklarda NM sentezi, depolanması, salıverilmesi, geri alınması veya parçalanmasını etkiler Rezerpin-NA ve dopamin OF-Ak

Uyarı iletiminin engellenmesi Özellikle gerilime bağlı sodyum kanalları üzerinden bir çok madde uyarı iletimini engelleyerek etkir Bitki zehirleri (akonitin, veratin), hayvan zehirleri (akrep zehiri), insektisidler (DDT, piretroidler)

Uyarının sona erdirilmesi Hücrede sodyum girişiyle başlatılan uyarı, sodyumun taşıt proteinlerle hücre dışına taşınması veya hücre içinde belli yerlerde biriktirilmesiyle sona erdirilebilir Klap glikozidleri, DDT (beyinde)

Hücre zarındaki etkin taşıma sistemleri Bazı zehirli maddeler hücre zarları ve hücre içi yapılarda bulunan taşıma sistemlerini uyararak ve baskı altına alarak etkili olurlar Kokain-Adrenerjik sinir uçlarında NA geri alımını engelleme; DDT-Ca pompası etkinliğini engelleme

Hücre zarı geçirgenliğinin değiştirilmesi Uyarılabilir hücre zarları bu görevlerini çeşitli iyonların (Na, K, Ca, Cl) zarın iki yanına sürekli gidip-gelmeleriyle yaparlar Bir çok zehirli madde (tetradoksin, prokain, akrep ve yılan zehirleri, striknin vb) bu iyon kanallarına etki eder

Enzim etkinliğinin değiştirilmesi Bir çok zehrili madde enzim etkinliğini engelleyerek (OF-Ak. E) veya enzim etkinliğini arttırarak (kolera toksini) etki ederler

Metabolit yerine geçme Enzimlerin yapısında yardımcı-enzim (metabolit) olarak bilinen inorganik veya basit organik maddeler var Antimetabolitler, biyokimyasal olaylarda metabolitlerin yerini alarak enzim etkinliğini engellerler Kumarin-Vit K

Metabolizmanın bozulması Bir çok zehirli madde enerji metabolizmasını (ATP’nin hidrolizi-oksidatif fosforilasyon) bozarak etki eder (floroasetat, siyanür, rotenon) Bazı maddeler ise şeker (aflatoksinler) ve yağ (aflatoksinler, tirkotesenler) metabolizmasını bozarlar

Etkin grupların oluşması/oluşturulması Bir çok madde, vücutta başta stokrom p 450 sistemi olmak üzere, enzimler yardımıyla etkin oksijen grupları(ROS) gibi etkin ara ürünlere çevrilir ve lipid peroksidasyon, doku -organ hasarı, karsinojenik, mutajenik etkilerini bu şekilde oluştururlar

Etkin gruplar Elektrofilik gruplar Serbest etkin gruplar (serbest oksijen grupları, SOR, ROS) Nükleofilik gruplar

Elektrofilik (elektron çeken) gruplar Yapılarında elektron bulunmayan, elektronca zengin atomlarla birleşebilen moleküllerdir Kovalent bağlanma sonucu hücre ve dokularda doğrudan hasar ve ölüme neden olurlar Benzo-a-piren, CCl 4, izoniazid, asetominofen, halotan, kloroform, hekzan, DES

Serbest etkin gruplar Son yörüngesinde bir veya birden daha fazla sayıda eşleşmemiş elektron taşıyan moleküllerdir Daha çok oksijen grupları olması nedeniyle serbest-etkin oksijen grupları (radical oxygen species-ROS) adı verilir Bu grupların aşırı birikmesi sonucu lipid peroksidasyon, buna bağlı hücre zarında hasar meydana gelir

Serbest oksijen gruplarının kaynakları Vücutta normal olarak şekillenir ve süperoksit dismutaz (SOD) veya katalaz enimlerince önce hidrojen peroksite sonra suya parçalanır Yani, vücutta doğal metabolik yollarla oluşan serbest radikaller, radikal parçalayan antioksidan sistemlerle ortadan kaldırılmakta ve herhangi bir sitotoksite ortaya çıkmamaktadır. Ama bazı durumlarda normal işleyiş radikaller lehine bozulur ve bir dizi patolojik olay ortaya çıkar. Bu patolojik olaylara oksidatif stres adı verilir.

Ekzojen etmenler Karbon Virüsler Enfeksiyon Stres Yağ metabolizması sonunda çıkan ürünler gibi hücre metabolizmasının toksik ürünleri Bazı tahrip edici kimyasallar (paraquat, alloksan) Hava kirliliğini yaratan fosil kökenli yakıtların yanma sonundaki ürünleri Sigara dumanı Radyasyon Güneş ışınlarının bir kısmı olan ultraviole ışınları Pestisitler tetraklorür, gibi ilaç parasetamol toksikasyonları Bazı solventler Nitrofurantoin, bleomisin, doksorubisin ve adriamisin gibi antineoplastik ajanlar Alkol ve uyuşturucular gibi alışkanlık yapıcı maddeler Hiperbarik oksijen Trisiklik antideprezanlar Demir, bakır, kadmiyum, nikel, krom, civa gibi metal iyonları Asbest lifleri Mineral tozlar Ozon, karbon monoksit Silika

Oksidatif stresin sonuçları Lipit peroksidasyonu Enzimlerin inaktivasyonu ve aktivasyonu Kanser Arterosklerozis Kardiyovasküler hastalıklar Sıtma Nörodejeneratif hastalıklar Böbrek bozuklukları İmmun sistem bozukluğu Üreme bozuklukları DNA hasarı Yaşlanma

Diğer mekanizmalar Metal iyonlarının organik maddelerle halka oluşturarak bağlanmasına kelasyon denir Metallerin hemen tamamı kelasyonla hayati önem taşıyan bir çok sülfidrilli enzim etkinliğini engelleyerek etki gösterir

Diğer mekanizmalar Bazı ilaçlar da vücuttaki bazı maddelerin salıverilmesine sebep olarak etki ederler (Atropin, kürar mast hücrelerini etkileyerek heparin salınmasına neden olur)

Bağışıklık sistemi Bir çok madde bağışıklık sistemini baskılar (çevre kirleticileri, sanayide kullanılan maddeler, dioksin, benzen, ilaçlar vb) Yine bir çok madde bağışıklık sistemini uyararak alerjik tepkimelere yol açar (penisilinler, asetominofen, arsenik, civa vb)

Özel etkili maddeler 4 -İpomeonal: Fusarium solani tarafından hazırlanan bir mikotoksin. Akciğerelere spesifik bir toksindir Etilen glikol: Motorların soğutulmasında kullanılır, alkol dehidrojenaz üzerinden etkir Metil alkol: Göz sinirine özel etkisi var ve öldürücü P-Diklorobenzen: Güve kovucu, koku giderici olarak kullanılır. Böbreğe özel karsinojendir Talidomid: 1956 yılından 1961 yılına kadar ağrı kesici olarak çok yaygın kullanılmıştır. Çok etkili bir teratojendir

ONARIM MEKANİZMALARI VE ONARIM BOZUKLUĞU (Koruyucu mekanizmalar) Vücutta endojen ve ekzojen kaynaklı zararlı bir çok maddeye karşı koruyucu mekanizmalar var Bunların en önemlisi BT sistemleridir

ONARIM MEKANİZMALARI VE ONARIM BOZUKLUĞU Moleküler Onarım Hasarlı DNA ve perokside lipitlerde Hasarlı birimlerin hidrolitik uzaklaştırılması Yeni sentezlenmiş birimlerin eklenmesi Bazan tamamen degredasyon veya yeniden sentez Hasarlı proteinler Aminoasitlerine parçalama Tamamen ortadan kaldırma

ONARIM MEKANİZMALARI VE ONARIM BOZUKLUĞU Hasarlı Hücre Organelleri OTOFAJİ İLE Nöronlar Kardiyak Miyositler İskelet hücreleri gibi Çift membranla sarılıp lizozoma gönderilip sindirilir ve sitozelde temel yapı taşlarına parçalanırlar

ONARIM MEKANİZMALARI VE ONARIM BOZUKLUĞU HASARLI HÜCRE ONARIMI APOPTOZİS (HÜCRE İNTİHARI) Hücre büzülür Nükleer ve stoplazmik materyaller kondanse olur Apoptotik cisimcikler oluşur fagosite edilir Mutajenik hücreler apoptozla ortadan kaldırılır ve neoplazinin önüne geçilir

ONARIM BOZUKLUĞU Moleküler onarım mekanizmaları etkisiz kalırsa HÜCRE NEKROZU KARSİNOJENEZ

Koruyucu mekanizmalar Serbest grupların zararsızlaştırılması için; Süper oksit dismutaz (SOD) Glutasyon peroksidaz (GSH-Px) Katalaz Vitamin E Vitamin C çok önemlidir. Ayrıca Vitamin A ve β-karoten de önemli rol oynar.

Koruyucu mekanizmalar Nükleofilik grupların zararsızlaştırılmasında birleşme tepkimeleri, peroksidaz, alkol dehidrojenaz, aldehidrojenaz gibi enzimler önemli rol oynar Elektrofilik grupların etkinsizleştirilmesinde glutatiyon (GSH) çok önemlidir Zehirli proteinlerin zararsızlaştırılmasında proteazlar etkilidir Görevsel olmayan gruplarda ise önce BT tepkimelerine açık bir grup oluşturulur, sonra birleşme tepkimeleri ile zararsız kılınırlar