Tokisisitas Obat Obat Uji keamanan efektivitas mutu Diedarkandipasarkan

Tokisisitas Obat

Obat Uji keamanan, efektivitas, mutu Diedarkan/dipasarkan

Uji Keamanan Uji Toksisits akut • u/ mengetahui nilai LD 50 dan dosis maksimal yg masih dpt ditoleransi oleh hewan coba yg hasilnya akan ditransformasikan pd manusia Uji Toksisitas sub akut • u/ menentukan organ sasaran (organ yg rentan)atau tempat kerjanya Uji toksisitas kronik • Sm dgn uji toksisitas su akut, tetapu membutuhkan waktu uji yg cukup lama(jk nanti obatnya akan digunakan dlm waktu yg cukup lama)

Uji efek pd organ reproduksi • u/ melihat perilaku yg berkaitan dgn reproduksi (perilaku kawin), perekembangan janin, proses kelahiran, dan perkembangan janin setelah dilahirkan Uji karsinogenik • u/ mengetahui apakah suatu zat jk dipakai dlm jangka panjang akan menimbulkan kanker Uji mutagenik • u/melihat adanya perubahan gen jika zat digunakan jangka panjang

Tujuan menggunakan hewan coba pd uji keamanan �Menentukan profik toksikologi secara umum �Menentukan target organ/sistem yang sangat berguna pada saat uji klinik �Untuk memprediksi keamanan pd manusia

�Setalh uji keamanan dilakukan, kemudian zat tersebut dikatakan aman atau memenuhi syarat sebagai obat formulasi �Formulasi uji formulasi Uji Klinik

Efek yg merugikan obat (adverse drug reaction) Tipe A • ADRSs yg biasanya sudah terdeteksi pd saat uji klinik bersifat dose-related dan timbul berkaitan dgn efek farmakologisnya dr zat aktifnya Tipe B • ADRs hasil dari reaksi alergi terhadap obat • ADRs ini umumnya berbahaya atau berat dan sering emngancam kehidupan Tipe C • ADRs yg sanagt sulit terdeteksi • Adanya ADRs tipe C ditandai dgn terjadinya peningkatan suatu penyakit secara spontan, kejadiannya acak, atau setelah dipicu penggunaan suatu obat dlm waktu yg lama

Bencana Obat �Obat-obat yg sudah mengalami serangkaian uji pada manusia, tetapi tetap sj dapat menimbulkan efek toksik yg merugikan ketika digunakan.

Contoh bencana obat Timbulnya jaundice dan nekrosis hepatic karena penggunaan arsen-organik seperti yg terdapat pd salvarstan u/pengobatan sivilis pd tentara saat perang dunia I (1920) • Terjadinya agranulositosis karena penggunaan amidopirin sebagai analgetik dan antipiretik yg telah berlangsung selama setengah obat (1933) Eliksir sulfonamid yg mengandung etilen glikol telah menyebabkan kematian sedikitnya pd 76 orang, kebanyakan anak-anak karena gagal ginjal (1930) • Fenasetin yg pertama kl digunakan thn 1887 dan efektif sebagai analgetik dan antipiretik, ternyata menyebbakan gagal ginjal kronik

Talidomid penyebab bencana yg sanagt terkenal pd tahun 1960 karena efek teratogeniknya pd janin dari seorang ibu ketika hamil mengkonsumsi talidomid sebagai anti muntah • Kliokinol yg menyebabkan sub acute-nyelo-opticoneuuropathy (SMON) yg dapat menimbulkan kebutaan dijepang (kliokinol ditambahkan pd obat diare) Obat sedatif; hipnotik triazolam suatu derivat benzodiaozepin dapat menimbulkan reaksi eksistasi atau psikotik akut, sehingga obat ini di Inggris ditaik pd tahun 1991

Penarikan obat dr peredaran �Penarikan obat dari pasaran dpt dilakukan oleh pabrik, atau pemilik atau oleh pemerintah dalam hal ini oleh regalator obat di Indonesia oleh BPOM. �Alasan penarikan obat diantaranya menimbulkan efek samping atau efek toksik yg berat dan tidak dapt ditoleri, obat sudah tidka dibutuhkan lagi, mutu obat tidak memamdai atau efektifitas obat tidak terbukti.

Beberapa contoh penarikan obat No Nama Obat Alasan 1 Amfetamin Lebih sering disalahgunakan 2 Indometasin Perforasi usus halus 3 Indoprofen Gangguan Gi dan karsinogenik 4 Zimeldin Neurotoksik 5 Zomepirak Alergi 6 Oksifenbutazon Gangguan Gi dan hematologi 7 Sulfametoksipiridin Gangguan hematologi dan kulit

Toksisitas Radikal bebas �Radikal bebas adalah suatu atom, molekul atau senyawa yg dapat berdiri sendiri, mempunyai elektron satu atau lebih yg tidak berpasangan pada orbital terluarnya

Stress Oksidatif �Dapat terjadi jika didalam tubuh banyak terdapat radikal bebas berlebihan yang tdiak dapat diimbangi dgn antioksidan yg ada �Kondisi stress oksidatif yg ringan masih dapat ditoleri dgn peningkatan antioksidan enzimatik (dr dalam tubuh) atau penambahan antikosidan dr luar tubuh. �Radikal bebas yg tidak dapat dinetralisir dpt menimbulkan kerusakan pasa sel atau komponen sel dan telah diyakini sebagai penyebab tmbulnya berbagai macam penyakit seperti DM, aterosklorosis, ulcuspeptic, alzheimer, rematic

Mekanisme kerja Radikal bebas Reaksi dgn enzim Radikal bebas bersifat oksidator yg dpt mengoksidasi enzim yg mempunyai gugus thiol (-SH) dan enzim lain seperti glyceraldehide-3 -phosfat dihididrogenase suatu enzim pd rx. Glikolisis. Sel yg terpapar radikal bebas pd kadar tertentu tidak mampu memetabolisme glukkosa menjadi ATP. Kekurangan ATP dapat menyebakan kematian 1.

2. Reaksi dgn DNA atau Asam Nukleat Radikal bebas bereaksi dgn DNA atau asam nukleat berakibat kerusakan yg dapat memacu timbulnya kanker Ini telah dibuktikan melalui penelitian yg menggunakan bakteri, binatang dan klutur tanaman

3. Reaksi dgn karbohidrat Radikal OH dapat berekasi dgn karbohidrat yg terdapat pd struktur DNA adalah polimer yg tersusun dr basa purin, pirimidin, fosfat dan gula ribose. Reaksi radikal bebas dgn gulla menghasilkan bermacam-macam senyawa yg bersifat mutagenik

Antioksidan � Zat yg memperlambat atau mengahmbat stress oksidatif pd molekul target � Antioksidan melindungi molekul target anatara lain dgn bbrp cara: 1. Menangkap radikal bebas dgn menggunakan protein atau enzim atau bereaksilangsung 2. Mengurangi pembentukan radikal bebas dgn merubahnya menjadi radikal bebas yg kurang aktif 3. Mengikat ion logam yg dapat menyembakan timbulnya rekasi Fenton yg menghasilkan radikal bebas 4. Melidungi komponen sel utama yg menajdi sasaran radikal bebas 5. Memperbaiki target organ dari radikal bebas yg telah rusak 6. Menggantikan sel yg rusak dgn sel baru

Toksisitas lainnya �Senyawa logam berat 1. Pb 2. Hg 3. Cd 4. AS 5. CD �Pestisida �Toksisitas narkotik �Toksisitas psikotropik �Limbah rumah tangga �Alfatoksisn (bakteri)

Terapi Antidotum �Tata cara yg digunakan untuk membatasi intensitas efek toksik zat kimia atau menyembuhkannya sehingga bermanfaat dlm mencegah timbulnya bahaya selanjutan.

Terapi non spesifik Menghambat absorbsi racun Membersihkan atau mencuci kulit yg terkontaminasi zat toksik, mengeluarkan racun dl lambung, mencegah absorpsi dan mmeberikan pencahar, pemberian arang aktif 1.

2. Mempercepat eliminasi Kecepatan eliminasi akan mempengaruhi jumlah oba yg berada di sel sasaran. Percepatan eliminasi dpt dilakukan dgn cara meningkatkan ekskesi melalui pengasaman atau pembasaan urin dan diuresis paksa Pengasaman urin diberikan zat seperti ammonium kloridan vit. C Pembasaman urin diberikan zat natrium karbonat Hemodialisis adalah satu cara u/mempercepat eleiminasi suatu zat dan mengembalikan elektrolit

Terapi Spesifik �Terapi antidotum yg hanya efektif untuk zat-zat tertentu

Antidotum yg bekerja secara kimiawi �Penggunaan zat pembentuk kelat �Penggunaan antidotum jenis ini akan menyebabkan terjadinya reaksi antara antidotum dgn zat toksik membentuk suatu produk yg kurang toksik dan mudah diekskresikan �Zat-zat anti kelat : dimercaprol, EDTA (etilendiamin tetraasetat), cuprin, deferoksamin

Antidotum yg bekerja secara farmakologi �Antidotum yg bekerja mirip dgn zat toksik, bekerja pd reseptor yg sama atau berbeda

Nalokson HCL Flumazamil Oksigen • Keracunan opioid dpt menyebabkan koma, depresi pernapasan, dan pupil mengecil • Nalokson adaljah antagonis opioid yg bekerja pd reseptor yg sm sehingga berkompetisi dlm memperrebutkan reseptor opioid • Antagonis benzodiazepin • Benzodiazepin sebagai obat tunggal dpt menyebabkan mengantuk, ataksia, dan kadang 2 depresi • Flumazamil dpt digunakan u/diagnosa dlm memastikan adanya keracunan yg penyebabnya tidak jelas • Co dapat menyebabkan keracunan karena kemampuan dlm mengikat HB dan membentuk zat komplek yg tidak dpt berfungsi mengikat oksigen • Dgn pemebrian oksiegn dlm jumlah banyak dna murn dpt mendesak iktan Hb-CO dan menggantikan posis CO kembali ke oksigen