Tllsi vizsglatok kivitelezse eredmnyeik rtkelse KaplanMeier analzis s

  • Slides: 33
Download presentation
Túlélési vizsgálatok kivitelezése, eredményeik értékelése: Kaplan-Meier analízis és Cox regresszió Dr. Prohászka Zoltán egyetemi

Túlélési vizsgálatok kivitelezése, eredményeik értékelése: Kaplan-Meier analízis és Cox regresszió Dr. Prohászka Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika 2015 -03 -26 prohoz@kut. sote. hu

Az előadás célja, vázlat • Cél: túlélési analízist bemutató orvosi szakirodalom eredményeinek értelmezéséhez szükséges

Az előadás célja, vázlat • Cél: túlélési analízist bemutató orvosi szakirodalom eredményeinek értelmezéséhez szükséges biostatisztikai alapismeretek összefoglalása, példákon való bemutatása, KM és Cox analízis végrehajtása, interpretálása • Vázlat – – Túlélési analízis, alapok (követési idő, végpont, ábrázolás, medián túlélés) A hazárd fogalma, hazard rate (HR) Kaplan-Meier analízis: adatok értelmezése, példákon bemutatva Cox regresszió

Randall et al, 2013

Randall et al, 2013

Túlélési analízis, alapok • Követési idő – Az adott beteg vizsgálatba kerülésétől a végpont

Túlélési analízis, alapok • Követési idő – Az adott beteg vizsgálatba kerülésétől a végpont teljesítéséig számított idő • Előre meghatározott időtartam – (A megkívánt számú esemény bekövetkezése előre kiszámítható) • Köztes (futility vagy interim) analízis lehetséges – (A kitűzött eseményszám valóban várható? ) – (Sokszor „éretlen” a köztes analízis eredménye: elégtelen esetszám)

Túlélési analízis, alapok • Kemény végpont: egyszeri, jól definiálható és dokumentálható esemény • Végpont

Túlélési analízis, alapok • Kemény végpont: egyszeri, jól definiálható és dokumentálható esemény • Végpont (pl. halálozás, overall survival) – A vizsgálat tervezésekor kitűzött esemény bekövetkezése (esemény, időpont) – A vizsgálat tervezésekor meghatározott követési idő elérése az esemény bekövetkezése nélkül (utolsó vizit, időpont=vizsgálat időtartama) – Mi lesz a „kieső betegekkel”?

Túlélési analízis, alapok meghalt él Követési idő

Túlélési analízis, alapok meghalt él Követési idő

Cenzorálás, cenzor • Cenzor: A római alkotmány értelmében a polgárok vagyoni besorolását végző, sőt,

Cenzorálás, cenzor • Cenzor: A római alkotmány értelmében a polgárok vagyoni besorolását végző, sőt, erkölcseik feletti felügyeletet gyakorló hivatalnok • Cenzúra: ellenőrzés • Cenzorálás a statisztikában: a betegek csoportokba sorolása előre meghatározott szempontok szerint • Túlélési analízisben: a betegek besorolása adott időpillanatban a halottak/élők/kizárt személyek közé – Betegség specifikus halálozás

A túlélési adatok ábrázolása: 100 szívelégtelenségben szenvedő beteg 5 éves túlélési görbéje Jelölések, medián

A túlélési adatok ábrázolása: 100 szívelégtelenségben szenvedő beteg 5 éves túlélési görbéje Jelölések, medián túlélés, halálozási ráta

A rizikó (kockázat) és a hazard • Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége

A rizikó (kockázat) és a hazard • Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége („Hány hatost dob? ”) • Relatív rizikó: az egyik csoport (kezelt) rizikójának és a másik csoport (kontroll) rizikójának hányadosa („Ki dob több hatost? ”)

A relatív rizikó fogalma Betegek száma Egészségesek száma Összesen: Rizikófaktor igen A B A+B

A relatív rizikó fogalma Betegek száma Egészségesek száma Összesen: Rizikófaktor igen A B A+B EER=A/(A+B) Rizikófaktor nem C D C+D CER=C/(C+D) Összesen: A+C B+D A+B+C+D ARR=| EER-CER | EER =RR CER 1/ARR=NNT RRR=| EER-CER | / CER=ARR/CER EER: Experiemental event rate CER: Control event rate ARR: Absolute risk reduction RRR: Relative risk reduction NNT: Number needed to treat RR: Relative risk

A relatív kockázat • A relatív kockázat, melynek jelölése általánosan RR (relative risk), mindig

A relatív kockázat • A relatív kockázat, melynek jelölése általánosan RR (relative risk), mindig egy adott kezelt csoport és egy adott kontroll csoport vonatkozásában fejezhető ki • Kiszámításakor a kezelésnek kitett (exposed) és a ki nem tett (nonexposed) csoportokban megfigyelt betegség incidenciákat osztjuk egymással. • A relatív kockázat a két csoport incidencia (esemény) rátáinak hányadosa.

A relatív kockázat (relative risk) • • Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be

A relatív kockázat (relative risk) • • Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be vizsgáltunkba, a csoport fele kapott kezelést, míg másik fele képezte a kontrollt (placebo). A 200 személy közül 50 beteg elhunyt, míg 150 beteg életben volt a vizsgálat végén. Csoport Esemény: Igen (Halál) Esemény: Nem (Túlélők) Összesen Expozíció: nem (Placebo) 100 Expozíció: igen (teszt gyógyszer) 100 Összesen: 50 150 200

 • Relative risk: – Exposed: 25/100=0, 25 – Non-exp: 25/100=0, 25 =Hányadosa: 1,

• Relative risk: – Exposed: 25/100=0, 25 – Non-exp: 25/100=0, 25 =Hányadosa: 1, 0

A relatív kockázat (relative risk) • • Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be

A relatív kockázat (relative risk) • • Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be vizsgáltunkba, a csoport fele kapott kezelést, míg másik fele képezte a kontrollt (placebo). A 200 személy közül 50 beteg elhunyt, míg 150 beteg életben volt a vizsgálat végén. Csoport Esemény: Igen (Halál) Esemény: Nem (Túlélők) Összesen Expozíció: nem (Placebo) 40 60 100 Expozíció: igen (teszt gyógyszer) 10 90 100 Összesen: 50 150 200

 • Relative risk: – Exposed: 40/100=0, 40 – Non-exp: 10/100=0, 10 =Hányadosa: 4,

• Relative risk: – Exposed: 40/100=0, 40 – Non-exp: 10/100=0, 10 =Hányadosa: 4, 0

A példa számaival végzett chi-négyzet próba eredménye Chi-négyzet: Szabadsági fok: p-értéke: Egy- vagy kétoldalas

A példa számaival végzett chi-négyzet próba eredménye Chi-négyzet: Szabadsági fok: p-értéke: Egy- vagy kétoldalas a p? 24, 00 1 <0, 0001 Két oldalas Relatív kockázat (RR) (95% CI) 4, 0 (2, 1 -7, 6)

A rizikó (kockázat) és a hazard • Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége

A rizikó (kockázat) és a hazard • Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége – Relatív rizikó: az egyik csoport (kezelt) rizikójának és a másik csoport (kontroll) rizikójának hányadosa • Hazard: Hasonló a kockázat fogalmához – A statisztikában egy esemény bekövetkeztének időbeliségére, időbeli változására is utal • Legtöbbször a túlélési analízisek során használatos – „Annak a kockázata, hogy egy személy egy adott időtartamon belül meghaljon” • A hazard ratio két csoport kockázatának (időegység alatti halálozás) összehasonlítása – „Egy óra alatt ki dob nagyobb arányban hatost? ”

A szignifikancia kérdése: p érték, és konfidencia intervallum

A szignifikancia kérdése: p érték, és konfidencia intervallum

A rizikónak kitett személyek száma, avagy a vizsgálat ereje az adott időpillanatban

A rizikónak kitett személyek száma, avagy a vizsgálat ereje az adott időpillanatban

Stratifikált, vagy alcsoport analízis Összes személy: Mutáció van: Mutáció nincs: 200 135 105 65

Stratifikált, vagy alcsoport analízis Összes személy: Mutáció van: Mutáció nincs: 200 135 105 65 30 0

A vizsgálati végpont „minősége”: kemény vs. puha végpontok • Kemény: egyszeri, egyértelmű, bekövetkezése vagy

A vizsgálati végpont „minősége”: kemény vs. puha végpontok • Kemény: egyszeri, egyértelmű, bekövetkezése vagy automatikusan rögzítésre kerül, vagy pontosan definiálható, egyértelműen mérhető – Halálozás – Első házasságkötés – Tengelytörés…. stb • Puha: szintén egyértelmű (? ), de azonosítása (dátuma) a definíción, a gondosságon, az előírt protokollon…stb múlik. – Betegség progresszió – Rehospitalizáció…stb

A vizsgálat statisztikai terve • Elsődleges és másodlagos végpontok – Irodalmi/tapasztalati adatok alapján a

A vizsgálat statisztikai terve • Elsődleges és másodlagos végpontok – Irodalmi/tapasztalati adatok alapján a várható csoportnagyságok megtervezése Elemszám • Vizsgálatba vont betegek száma • Események aránya • Események időbelisége • Alcsoport (stratifikált) analízisek Különbség – Kezelési csoportok szerint – Betegség jellemzők szerint – Újabb (tervezés után) felmerülő szempontok szerint • Kieső személyek kezelése • Előzetes értékelés – Vizsgálat „érettsége”= cenzoráltak/elhunytak aránya – Futility analízis Power

Cox proporcionális hazard regressziós modell • Többváltozós túlélési modell • Ha az egyik csoportban

Cox proporcionális hazard regressziós modell • Többváltozós túlélési modell • Ha az egyik csoportban a halál kockázata háromszorosa a másik csoporténak, akkor a kockázat állandó marad az egész vizsgálat folyamán. • A Cox–regressziós modell a vizsgált magyarázó változók relatív kockázatát becsli • A kapcsolatot mindig egy kockázatmentes (rizikófaktor mentes) csoporthoz, a baseline csoporthoz viszonyítjuk (relatív rizikó)

Cox proportional hazard regresion model • Függő változó: túlélési idő. • Független változó(k): prediktorok

Cox proportional hazard regresion model • Függő változó: túlélési idő. • Független változó(k): prediktorok (risk factors), confounderek, suppresserek, interacting variables • A túlélési idő eloszlásával kapcsolatban nincs előfeltétel, nonparaméteres tesztnek tekinthető • Előzetes feltételezés – Ha az egyik csoportban a halál kockázata háromszorosa a másik csoporténak, akkor a kockázat állandó marad az egész vizsgálat folyamán. – Arányosság (proportionality): a hazard a független változók értékével arányosan nő (és nem függ az időtől) – Speciális eset: időfüggő független változó (pl. életkor)

A rizikófaktorok jellegzetességei • Igen/nem típusú (pl. koponya trauma hasi sérüléssel vagy anélkül) •

A rizikófaktorok jellegzetességei • Igen/nem típusú (pl. koponya trauma hasi sérüléssel vagy anélkül) • Binomiálissá alakítható ismeretek, konszenzus, vagy józan ész szerint (kóros vércukor/ nem kóros) • Mi a helyzet a folytonos változókkal? – Emészthetővé alakítható? („magas” vs. „alacsony”; ) – Standardizálás (elfogadott az 1 SD egységre való kifejezés, de ettől eltérés is lehet) – Matematikailag helyes de sokszor nehezen értelmezhető a nyers eredmények modellbe illesztése (ld. példa)

A Cox modell eredményének értelmezése • B: a hazard függvény regressziós koefficiense • Béta

A Cox modell eredményének értelmezése • B: a hazard függvény regressziós koefficiense • Béta (β ): standardizált regressziós koefficiens • Hazard Rate: annak a valószínűsége, hogy a megfigyelési időszak alatt az esemény bekövetkezik (a béta exponenciálisa, eb ) – A relatív kockázatot a β értéke alapján számoljuk: RR =e β • Wald chi-négyzet (p): az egyes koefficiensek szignifikanciájának megítélésére alkalmas mutató

Dependent Variable: survival time (Cox_gyak. sta) Censoring var. : exit Chi 2 = 25,

Dependent Variable: survival time (Cox_gyak. sta) Censoring var. : exit Chi 2 = 25, 5290 df = 1 p = , 00000 BNP/SD Beta Standard - Error t-value exponent - beta Wald - Statist. p 0, 502960 0, 078769 6, 385227 1, 653609 40, 77112 0, 000000

Megfontolások a Cox modell kapcsán • Érdemes a modellvizsgálat előtt a változók függetlenségvizsgálatát elvégezni

Megfontolások a Cox modell kapcsán • Érdemes a modellvizsgálat előtt a változók függetlenségvizsgálatát elvégezni • A modell feltételezi a kockázat arányának időbeli állandóságát • Mintaszám megválasztásánál alkalmazzunk az ökölszabályt, hogy minden kovariánsra legalább 5 -10 esemény jusson • A Cox–modellt gyakran alkalmazzák az exploratív vizsgálatok során hipotézisek felállítására.

Több vizsgálat eredményének összevetése, aggregált analízis, meta-analízis • Forest plot

Több vizsgálat eredményének összevetése, aggregált analízis, meta-analízis • Forest plot

Összefoglalás, útravaló tudnivaló • Túlélési analízis: az esemény bekövetkezésének időbeliségét is vizsgálja, nem csak

Összefoglalás, útravaló tudnivaló • Túlélési analízis: az esemény bekövetkezésének időbeliségét is vizsgálja, nem csak a tényét • A csoportok túlélési adatait az – Overall survival (elhunytak aránya, %) és a – Median túlélés (időpont, amikor a résztvevők 50%-a él) • Hazard ratio: két csoport hazardját hasonlítja össze – Időegység alatti halálozási arány • A szignifikanciát a konfidencia intervallum jelzi • A vizsgálat „ereje” a bekövetkezett események számán múlik – Alcsoport analízisek és köztes eredmények óvatosan értékelendők (elemszám!)

Köszönöm a figyelmet!

Köszönöm a figyelmet!