TIH Prsentations cliniques Bruno TRIBOUT Mdecine Vasculaire CHU

TIH Présentations cliniques Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

TIH : terminologie, définition TIH : thrombopénie induite par héparines TIH immune TIH non-immune précoce, modérée transitoire malgré poursuite héparines maladie aiguë, hémodilution péri-opératoire activation plaquettaire directe non-immune sans thromboses

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 Harrisson’s Principles of Internal Médicine : “Rare complication… usually of no clinical consequence… discontinuing heparin can promptly reverse the syndrome and may be life saving. ” Dangerous myths and misconceptions Rice - never seen a case - patient recovered just by stopping heparin “We see what we know. ” Osler Levine RL Chest 2005; 127: 1488 -1490 Rice L Arch Intern Med 2004; 164: 1961 -1964

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 USA : TIH Administration d’Héparines > 12 106 patients/an TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 000 cas/an TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 000 cas/an TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à 90 000 cas/an Tuberculose : 15 000 cas en 2003 K sein invasif : 216 000 nouveaux cas en 2004 Mucoviscidose : 3200 bébés/an Levine RL Chest 2005; 127: 1488 -1490 Rice L Arch Intern Med 2004; 164: 1961 -1964

TIH : syndrome clinico-pathologique Critères cliniques et biologiques SAPL Evènement clinique - thrombopénie thrombose (33 - 50 %) - lésions cutanées induites par héparines thrombopénie - réaction systémique après bolus IV d’héparine - gangrène veineuse - insuffisance surrénale aiguë (infarctus surrénalien) Présence d’AC dépendants des héparines Ig anti PF 4 -héparine Warkentin 99 -98 -97

TIH : tableau clinique (1) Thrombopénie délai : délai J 4 ou < J 4 si exposition préalable (< 100 j) J 4 ou < J 4 J 0 : 1 er jour d ’héparine modérée : modérée absolue < 150 000/mm 3 (persistance de taux : 1015 %) relative : 50 % contrôler si : 30 % exclure pseudothrombopénie : agglutination sur EDTA pseudothrombopénie amas sur frottis, tube citrate, capillaire sur Unopette Hémorragies : rares Résistance à l’héparine : fréquente

Pseudo-thrombopénie Plaquettes : 320 000/mm 3 Plaquettes : 440 000/mm 3 puis 21 000/mm 3 Frottis : amas plaquettaires Holmes MB Circulation 2000; 101: 938

TIH : tableau clinique (2) Thromboses veineuses TV profonde de membre (50 %) TV profonde de membre proximale nouvelle, extensive, récidivante Mb Inf bilatérale (10 %) Mb Sup (5%) sur site de cathéter Gangrène veineuse induite par AVK (5 -10% TVP sous AVK) Gangrène veineuse induite par AVK EP (25 %) thrombi cavités cardiaques droites : mortalité EP TV cérébrale (rare) TV cérébrale TV surrénaliennes : Infarctus hémorragique surrénalien (rare) surrénaliennes insuffisance surrénale aiguë : douleur abdominale, collapsus

Cas clinique : choc vasoplégique après PTH F 60 ans PTH prophylaxie par enoxaparine pré-op 264 000 plaquettes/mm 3 J 2 douleurs abdominales diffuses, arrêt du transit J 3 T°= 38°C, 85 000 plaquettes/mm 3 : arrêt enoxaparine J 5 sensibilité nette dépression abdominale hypochondre Dt 31 000 plaquettes/mm 3, Hb= 10, 2 g/dl J 6 tachycardie 110/mn, hypo. TA par hypovolémie, choc récidive à distance du remplissage par gélatines douleurs abdominales majorées agitation, confusion polyurie détresse respiratoire avec épanchements pleuraux Schneider F Annfar 2003; 22: 818 -821

Scanner abdominal absence d’épanchement absence de perforation hypertrophie surrénalienne bilatérale thrombus aortique mural postérieur Témoin Schneider F Annfar 2003; 22: 818 -821

Cas clinique : choc vasoplégique après PTH J 6 Choc avec hypovolémie persistante PVC 0 cm H 20 ; POD= 0 mm. Hg ; PAPO= 2 mm. Hg Na= 130 mmol/l, K= 3, 8 mmol/l, créatinine= 135 µmol/l Na. U= 24 mmol/j, KU= 38 mmol/l lactate= 1 mmol/l CRP= 305 mg/l 68 000 plaquettes/mm 3 Syndrome de fuite liquidienne extra-vasculaire Résistances vasculaires systémiques malgré noradrénaline Fuite hydrosodée : épanchements diffus, diurèse abondante Schneider F Annfar 2003; 22: 818 -821 Lactatémie normale Insuffisance Surrénale Aiguë

TIH : Insuffisance surrénale aiguë Nécrose hémorragique surrénalienne bilatérale Rice, L. Chest 2005; 127: 21 S-26 S

TIH : tableau clinique (3) Thromboses artérielles : thrombus blanc Aortique distale ou ilio-fémorale ischémie aiguë membre ou infarctus (5 - 10 %) infarctus médullaire (rare) AVC thrombotique aigu (3 - 5%) AVC IDM (3 - 5%) IDM Intra cardiaque : oreillette, ventricule (rare) Intra cardiaque Diverses (rares) : Mb Sup, rénale, mésentérique, spinale … Diverses Pontage, prothèse vasculaire ou cardiaque Embolie depuis cœur ou Ao proximale : proximale TIH Athérothrombose Mb Inf > AVC > IDM

Thromboses artérielles : Aorte distale Ischémie aiguë avant-pied droit par embolie Koster, A. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 874 -875

Thromboses artérielles - aorte - tronc coeliaque - Artère rénale Infarctus viscéraux - infarctus rénal Case 15 -2002 N Engl J Med 2002; 346: 1562 -1570

Thromboses artérielles - tronc coeliaque - artère mésentérique - artères rénales Case 15 -2002 N Engl J Med 2002; 346: 1562 -1570

TIH : Thromboses artérielles : thrombus blanc Thrombus blanc : plaquettes + fibrine >> GR Case 15 -2002 N Engl J Med 2002; 346: 1562 -1570

TIH : Thromboses artérielles : thrombus blanc Chevalier J Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 209 -212

TIH : Thromboses artérielles : thrombus blanc Thrombus blanc aorte Chevalier J Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 209 -212

TIH : tableau clinique (4) Lésions cutanées induites par héparines aux sites d’injection sous-cutanée : délai J 5 (10 - 20 %) délai J 5 papules ou plaques érythémateuses douloureuses nécroses cutanées thrombopénie associée 20 - 30 % thromboses

Réactions cutanées sous héparine Erythème induré Eczéma ou urticaire localisés ou diffus Exanthème diffus Erythème localisé prurigineux Pr P Hainaut 31/1/2002 www. md. ucl. ac. be

Réactions cutanées sous héparine Plaque érythémateuse, douloureusebien délimitée, extension centrifuge Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose centrale Pr P Hainaut 31/1/2002 www. md. ucl. ac. be

Atteinte cutanée TIH ♀ 36 ans, césarienne, prophylaxie par HNF sous-cutanée J 5 post-op: œdème sous-cutané, erythème, douleur site injection arrêt héparine J 6: nécrose centrale de lésion avec ligne claire de démarcation (diamètre total lésion 20 cm) Puis: aspect bulleux et nécrose complète de la lésion avec nécessité de greffe cutanée. Absence thrombopénie. Absence de macrothrombose. PC et PS : taux normaux.

TIH : atteinte cutanée H 66 ans angor instable enoxaparine 5000 U sc 2 x /j depuis 1 semaine lésions nécrotiques bulle puis nécrose à distance site injection Ang KL International Journal of Cardiology 2003; 91: 239 -240

TIH : nécrose digitale ♂ 78 ans Plaquettes Pré-op 205 G/l J 0 Pontages aorto-bifémoral fémoro-poplité 81 G/l J 2 HNF IV : ATCD thrombose veineuse J 6 : Nécroses digitales 50 G/l Bush RL Arch Surg 2002; 137: 221 -222

TIH : tableau clinique (5) Thromboses microvasculaires plus fréquentes que thromboses macrovasculaires Gangrène veineuse sur TVP et AVK induite par AVK avec INR supra-thérapeutique > 3, 5 cause d’amputation liée à thromboses microcirculation nécrose des extrémités compliquant une TVP en l’absence de thrombose artérielle (pouls perçus) par thromboses des veinules sous- cutanées déficit acquis rapide en proteine C activité // VII Déséquilibre Warkentin 97, 99 génération intense de thrombine (TAT)

TIH : Thromboses microvasculaires Warkentin 2004

Phlegmasia caerulea dolens Gangrène veineuse K bronchique Acute limb ischemia : venous gangrene Callum K BMJ 2000; 320: 764 -767 Peddi KK BMJ 2004; 328: 1084

Gangrène veineuse Beland B Anesth Analg 1997; 85: 1272 -1274

Nécrose cutanée centrale induite par AVK ♀ 53 ans embolie pulmonaire HNF IV ; indroduction warfarine 10 mg/j à J 4 J 7 plaquettes : 86 G/l INR 3, 2 arrêt HNF ELISA + J 10 ischémie puis nécrose mammaire nadir plaquettes : 22 G/l arrêt warfarine lépirudine débridement chirurgical warfarine 1 mg/j avec ↑ progressive jusqu’à INR efficace et chevauchement avec

Nécrose cutanée centrale induite par AVK Srinivasan AF Arch Intern Med 2004; 164: 66 -70

Nécrose cutanée centrale induite par AVK ♂ 58 ans chirurgie traumatisme du rachis TVP proximale + EP post-opératoires J 0 plaquettes : 441 G/l initiation HNF IV J 9 introduction warfarine 10 mg/j J 10 plaquettes : 120 G/l J 11 plaquettes : 83 G/l arrêt HNF poursuite warfarine J 14 plaquettes : 133 G/l INR 4 ulcère nécrotique de cuisse arrêt

Nécrose cutanée centrale induite par AVK Srinivasan AF Arch Intern Med 2004; 164: 66 -70

TIH : tableau clinique (6) Réactions systémiques aiguës après bolus IV (délai 5 - 30 mn) associées chute brutale plaquettes (25 % des sujets sensibilisés recevant bolus IV d’héparine) - fièvre, frissons, tachycardie, HTA (fréquents) - flush, céphalées, douleur thoracique, dyspnée - nausées, vomissements, diarrhée - détresse resp aiguë (pseudo-EP), mort subite (rare) - amnésie globale transitoire : amnésie aiguë antérograde

TIH aiguë - manifestations systémiques Séroconversion SRA 1ère exposition Flush HNF Ling E, Warkentin TE Anesthesiology 1998; 89: 1567 -1569

Tableau clinique hors thrombose imputabilité aux AC de TIH Nested cohort study (1: 4) basée sur essai clinique de prophylaxie post-op 20 patients SRA+ versus 80 contrôles SRAManifestations "inhabituelles" 5/20 25% p< 0, 001 0/80 Erythème ou nécrosecutanée Réaction systémique bolus IV Gangrène veineuse sous AVK Thrombopénie absolue < 150 G/l 4 1 1

TIH : tableau clinique (7) Thromboses: modulation par comorbidité récente Thrombose artérielle athérosclérose locale traumatisme vasculaire : ponction artérielle, cathéter, chirurgie Thrombose veineuse cathéter veineux central TVP Mb sup chirurgie, immobilisation TVP/EP warfarine, AVK gangrène veineuse T artérielles = T veineuses

Thromboses artérielles Comorbidité KT artériel radial+ HNF occlusions radiale et cubitale Amputation avant-bras malgré embolectomie et décompression des loges Smoot EC Plast Reconstr Surg 1999; 103: 559 -565

Thromboses veineuses Comorbidité Cathéter veineux central et TIH : Thromboembolie veineuse veine cave supérieure et tronc artère pulmonaire droite AP Dte VCS Rice, L. Chest 2005; 127: 21 S-26 S

Microthromboses Comorbidité Nécrose cutanée extensive sur site de prélévement saphène Dandekar, U Interact Cardio. Vasc Thorac Surg 2004; 3: 121 -123

Perméabilité pontage coronaire si TIH post-op 14 j Loyola USA, 1994 -1998 coronarographie si ischémie myocardique angor (instable), IDM, IC congestive, bloc AV, TV Ischémie et TIH 14 j Ischémie 6 mois post-op n= 18 n=18 Occlusion des pontages V saphène 7/35 mammaire int 32/47 68% p < 0, 001 20% 1/14 2/17 6% 11% NS

TIH : atteinte neurologique (1) Bonn ; série rétrospective de TIH ; 1989 -2000 patients consécutifs (n= 120) Atteinte neurologique : 11 / 120 TIH : 9, 2% AVC ischémique 7 TV cérébrale 3 confusion transitoire sans AVC 1 lors administration héparine thromboses concomitantes : 8 / 11 IDM, TVP-EP, ischémie Mb Inf Mortalité TIH neuro+ 55% vs TIH

TIH : atteinte neurologique (2) Essais Argatroban de TIH ; 1995 -1998 patients : 767 argatroban ; 193 contrôles historiques AVC chez patients TIH : n= 30 3, 1% AVC ischémique : 33 / 35 évènements 94 % F de Risque AVC lors TIH Femmes OR= 2, 5 Thrombopénie plus sévère Intervalle survenue AVC au cours TIH J 13 30 / 35 évènements 86 %

Chronologie des TIH (1) Chronologie, Cinétique de des AC de TIH de survenue typique : fenêtre : fenêtre délai 5 j après mise sous héparine AC de TIH transitoires, indétectables après 100 j TIH de survenue rapide (mn, h) délai < 5 j minutes, heures : 2 à 18 h : médiane 10, 5 h si exposition préalable récente (< 100 j) et AC persistants Délai d’obtention de taux cliniquement significatifs d’AC Séroconversion minimum 4 jours intérêt chirurgie cardiaque ou vasculaire nécessité de neutralisation

Chronologie des TIH de survenue typique : fenêtre 5 j Warkentin TE N Engl J Med 2001; 344: 1286 -1292

Chronologie des TIH de survenue rapide (10 h) : exposition préalable héparine < 100 j Warkentin TE N Engl J Med 2001; 344: 1286 -1292

Chronologie des TIH de survenue : typique rapide Warkentin TE N Engl J Med 2001; 344: 1286 -1292

Cinétique des plaquettes : chirurgie orthopédique Thrombopénie relative : ↓ 50% versus pic post-opératoire Warkentin TE N Engl J Med 1995; 332: 1330 -5 Warkentin TE Arch Intern Med 2003; 163: 2518 -2524

Cinétique des plaquettes : CEC Types de cinétique plaquettaire en CEC lors suspicion TIH Profil biphasique - chute initiale après CEC de durée > 4 j - augmentation 30% J 0 à J 5 - puis rechute aboutissant à la suspicion TIH Date de suspicion clinique TIH Série rétrospective (n= 84) Profil monophasique persistance ou aggravation de chute initiale au delà de J 4 ou avant si pré-exposition héparine jusqu’à la suspicion TIH Non-TIH Profil biphasique 28/35 80% 11/49 22% p < 0. 0001 Profil monophasique 7/35 20% 38/49 78% Délai CEC suspicion clinique 8 j (7 – 10) 4 j (3 – 6, 5) p= 0, 0007 médiane (IQR) Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004; 2: 1882– 1888

Facteurs prédictifs : TIH et CEC Série rétrospective (n= 84) Profil biphasique Profil monophasique TIH 28/35 7/35 80% 20% Non-TIH 11/49 22% p < 0. 0001 38/49 78% Délai CEC suspicion clinique 8 j (7 – 10) 4 j (3 – 6, 5) Durée CEC (mn) 120 (99– 151) p=0. 002 94 (67– 120) p= 0, 0007 médiane (IQR) Analyse univariée puis bivariée facteurs prédicteurs TIH analyse univariée Profil cinétique plaquettaire OR= 13. 8 [4. 8– 40] mono ou biphasique Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004; 2: 1882– 1888

Probabilité clinique pré-test: Score TIH et CEC Dérivé de série rétrospective ; non validé Variables Score Profil cinétique plaquettes biphasique 2 monophasique 1 Délai entre CEC et date suspicion clinique 5 j 2 Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004; 2: 1882– 1888

Probabilité clinique pré-test: Score TIH et CEC Score : cut-off = 2 Classement correct des patients : 74% - valeur prédictive négative 97% validation prospective - valeur prédictive positive 62% tests biologiques Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004; 2: 1882– 1888

Chronologie des TIH (2) Cinétique de décroissance des AC de TIH Test d’activation plaquettaire par Ig. G héparine dépendante sécrétion 14 C-sérotonine par plaquettes-témoins lavées médiane de délai négativation test : 50 j [IC 95 % : 32 - 64] Test ELISA : Ig A, G, M anti-complexe GAG-PF 4 médiane de délai négativation test : 85 j [IC 95 % : 64 - 124]

Chronologie des TIH : Cinétique de décroissance des AC de TIH Warkentin TE N Engl J Med 2001; 344: 1286 -1292

Chronologie des TIH (3) TIH avec thrombose de survenue retardée n = 12 Fenêtre durée préalable d’exposition à l’héparine 3 j (8 / 12) intervalle [<1 - 7 j] délai survenue 5 j après arrêt héparine HNF intervalle [5 - 19 j] 3 semaines moyenne : 9 j Taux AC de TIH versus “TIH typique” CIVD : 3 / 12 cas Evoquer TIH retardée si thrombose + thrombopénie survenant jusqu’à 3 semaines après arrêt héparine HNF

TIH avec thrombose de survenue retardée ♂ 61 years without adrenal failure J 10 Nadir : 65 G/l ELISA+ J 2 Adrenal hemorrhage: 25 -year experience Vella A Mayo Clin Proc 2001; 76: 161 -168

Chronologie des TIH (4) TIH avec thrombose de survenue retardée USA 1997 -2000 : série rétrospective 14 TIH retardées / 274 TIH : 5% des TIH Critères : exposition héparine - sortie après séjour sans complication - réhospitalisation pour thromboembolie AV+thrombopénie - thrombopénie rapide lors re-exposition héparine - AC des TIH HNF ± HBPM lors chirurgie cardiovasculaire : 12/14 délai survenue thombose après exposition : 13 j [9 - 40 j] re-exposition héparine : 11/14 thrombopénie rapide et aggravation clinique décès : 3 /14

TIH de survenue retardée Rice L Ann Intern Med 2002; 136: 210 -215

TIH de survenue retardée ou TIH de reconnaissance retardée Exérèse PTH infectée, KT sous-clavier Rice L Ann Intern Med 2002; 136: 210 -215

TIH de survenue retardée ou TIH de reconnaissance retardée AVR : remplacement valvulaire aortique Rice L Ann Intern Med 2002; 136: 210 -215

TIH de survenue retardée ou TIH de reconnaissance retardée MVR : remplacement valvulaire mitral Rice L Ann Intern Med 2002; 136: 210 -215

TIH typique, rapide, retardée