Tibbiy va biologik kimyo kafedrasi 2 kurs Biologik

Tibbiy va biologik kimyo kafedrasi 2 - kurs Biologik oksidlanish Lektorlar: dots. M. U. Kulmanova

Кorib chiqiladigan savollar • • • Kоrib chiqiladigan savollar Biologik oksidlanish tоgrisida tushuncha. Biologik oksidlanish fermentlari. Nafas olish zanjiri. Elektron tashuvchilarning oksidlanish-qaytarilish potensiallari. ADF fosforillanishi (substratli va oksidlanishli fosforillanish). Oksidlanishli fosforillanish mexanizmi, nafas nazorati va fosforillanish koeffitsiyenti. Oksidlanish va fosforillanish jarayonlarining ajratuvchilari. Mikrosomal oksidlanish, uni dori vositalar va toksik moddalarni zararsizlantirilishidagi ahamiyati. Energiya almashinuvini va mikrosomal oksidlanishni yoshga bogliq оzgarishi.

Reaksiya turlari • Tirik xujayralardagi reaksiyalarning 2 turi tafovut etiladi: • - Endergonik reaksiyalar • - Ekzergonik reaksiyalar

Organizmda 3 yоl orqali kislorod sarflanadi: • 1 yоl - 90 -95% O 2 mitoxondrial oksidlaishga. • 2 yоl - 5 -10% mikrosomal oksidlanishga (asosan- 40% jigarda). • 3 yоl - perekisli oksidlanishga (2 -5%).

ATF makroergiklik tabiati ATF – ahamiyati biologik energiyani zaxirasi. 1 ta molekula ATFda 2 makroergik bogi mavjud. Ularni uzilishidan 32 k. Dj energii ajraladi. . • • ATF xujayralarda dissotsiyalangan xolda uchraydi: ATF 4 - ------> ADF 3 - Q Fn 2 - Q NQ 10 -3 10 -7 Xujayradagi xar kanday jarayonlar HQ hosil bolishi bilan kuzatiladi va u buferlarga birikadi.

ATF makroergikligini sababi • . 1 sababi: ATF, ADF va Fn konsentratsiya bir xil (10 -3 moldan), lekin NQ konsentratsiya q 10 -7 molga teng, solishtirma massalar ta’siri qonuniga binoan muozanat ong tarafga karatilgan. • 2 sababi: ATF strukturasida 3 fosfat va 2 ta angidrid bogi mavjud, shu sababli ATF molekulasi dum qismida konformatsion taranglik vujudga kelib bu esa elektrostatik itarish kuchini hosil bolishi tufayli ATF fosfat molekulasi beradi. Shu tufayli uziga kulayroq xolatga otadi ADF Q Fn, bu xolat turgunroq, bu 3 -chi makroergiklini sababi.

Makroergik birikmalar • Tarkibidagi bogni gidrolizi davrida erkin energiya beruvchi birikmalar makroergik birikmalar deb ataladi. • ~ belgi bilan bu boglar kоrsatiladi. • Modda almashinuvda makroergik birikmalar energiyaning donori va akseptori vazifasini bajaradilar.

Makroergik birikmalarning 2 turi tafovut etiladi: Energiya • «akkumulyatori» vazifasini bajaruvchilar – ATF, ADF, GTF, STF, TTF • Katabolizm davrida xosil bоluvchi makroergik birikmalar – fosfoyenolpiruvat, kreatinfosfat, atsetil-Ko. A, suksinil-Ko. A va boshqalar

• Biologik oksidlanish yoki tоqima nafas olishi deb - tоqimalarda organik moddalarni kislorod ishtirokida parachalanishi va karbonat angidridini ajralishiga aytiladi. Bunday oksidlanish jarayonida energiya ajralib chiqadi va оz tabiatiga kоra ekzoergonik jarayon xisoblanadi. • Oz moxiyatiga kоra biologik oksidlanish va yonish bir xil jarayondir, chunki 1 molekula glyukozani yonishida xam, oksidlanishida xam karbonat angidridi, suv va 2780 k. Dj. G’mol energiya ajralib chiqadi: • S 6 N 6 O 12 + 6 O 2 q 6 SO 2 + 6 N 2 O • Yonishdan farqli past haroratda kechadi, alangasiz va suv ishtirokida.

• Bu jarayon mexanizmini yoritib berishda bir-necha nazariyalar taklif etilgan: • 1. Baxning perekisli nazariyasi. Bu nazariyaga kоra yengil oksidlanuvchi moddalar ta’sirida kislorod molekulasining ikkala bogi emas, balki bitta bogi uziladi, sungra kislorod molekulasi tоliq oksidlanayotgan modda bilan birikib, peroksidaza fermenti ta’sirida oraliq maxsulot sifatida peroksid xosil bоladi.

• 2. Vodorodni faollanish nazariyasi Palladin va Viland tomonidan yaratilgandir. • Bu nazariyaga kоra metabolitlar oksidlanishi oksidlanayotgan moddadan spetsifik degidrogenazalar ta’sirida N 2 ajraladi. Palladinning fikriga kоra N 2 xromogenlar bilan birikadi, Vilandning fikricha esa O 2 bilan birikadi. Bu bir vaqtni оzida substratni oksidlanishi va pigmentni qaytarilishi bilan kechadi. Shuning uchun bu jarayon oksidlani-qaytarilish jarayoni xisoblanadi. • S 6 N 6 O 12 + 6 N 2 O +12 R q 6 CO 2 + 12 RH 2 (anaerob bosqich) • 12 RH 2 + 6 O 2 q 12 R + 6 H 2 O (aerob bosqich)

• 3. Varburgning elektrolitik nazariyasi. • Bu kislorod molekulasini oksidlangan molekula yordamida faollanishidir. Varburgning fikricha oksidlovchi modda bоlib gemin fermentlari molekulasi tarkibiga kiruvchi Fe. Q 3 atomi xisoblanadi. Bu nazariyaga kоra oksidlanish-qaytarilish jarayonlari elektron va protonlarni ajralishi va birikishi natijasida sodir bоladi va oxirida aktivlangan kislorod proton bilan birikib suvni xosil qiladi.

• 4. Biologik oksidlanishning zamonaviy nazariyasi yuqorida qayd etilgan uchchala nazariyalarni оz ichiga oladi va Sent-Derdvi nazariyasi deyiladi. Bu nazariyaga asosan tоqimada metabolitni oksidlanishi bir yоla proton va elektronlarni ajralishi va ularni kislorod molekulasiga kiritilishi bilan boradi. Ammo elektron va protonlar tоgridan-tоgri kislorod bilan birikmay, balki spetsifik fermentlar va kofermentlar ishtirokida sodir bоladi.

• Biologik oksidlanishda ishtirok etuvchi fermentlar: • Proton va elektronlarni oksidlanayotgan metabolitdan kislorodga оtkazilishi quyidagi 3 gurux fermentlar ishtirokida bоladi: • 1. Piridinga bogliq bоlgan degidrogenazalar. Bu degidrogenazalarning kofermenti bоlib NAD va NADF xisoblanadi. • 2. Flavinga bogliq bоlgan degidrogenazalar. Prostetik gurux sifatida FAD yoki FMN saqlaydi. • 3. Sitoxromlar.

• Sitoxrom a va a 3 sitoxromoksidaza deb ataladi. Lipid saqlovchi gemproteid. Mol. ogirligi 300000. • Ikki atom mis saqlaydi. • Sitoxrom a –mis---sitoxrom a 3 ---O 2

Nafas olish zanjiridagi ferment komplekslar

Otkazuvchilarning redoks potensiallari • Redoks-potensial – bir juft proton va elektronlarni tashilishida oksidlanuvchi moddaning erkin energiyasini оzgarishi. Proton va elektronlarni NADQ dan O 2 ga оtishida potensial -0, 32 V dan Q 0, 82 V gacha оzgaradi va natijada 52, 7 kkal energiya ajraladi. • NAD+ - -0, 32; • FAD + - -0, 05; • Ko. Q + - 0, 04 • Sitoxromlar: b - Q 0, 07, • s 1 - +0, 23, • s- +0, 25, • a - +0, 29, • a 3 – +0, 55, • O 2 - +0, 82 V.

Mitoxondriyalarda joylashgan nafas olish zanjiri tоliq, qisqargan va qisqa bоlishi mumkin. • Tоliq nafas olish zanjiri: • SH 2 --NAD---FP---Ko+---b---c 1(c)---a(a 3)---1 G’ 2 O 2 --H 2 O. • RG’Oq 3. • NAD-bogliq bоlgan degidrogenazalarga kiradi: alfa-ketoglutarat, izotsitrat, malat, piruvat, glutamat va boshqalar. Ular оzining proton va elektronlarini NAD+ beradi. Bunda 3 molekula ATF sintezlanadi.

• Qisqartirilgan nafas olish zanjiri. Uning asosiy substratlari: suksinat, glitserin, yog kislotalari va boshqalar. Ular оzlarining proton va elektronlarini FP berishadi. Bunda 2 molekula ATF sintezlanadi. • SH 2 ---FP---Ko. Q---b---c 1(c)----a(a 3)----1 G’ 2 O 2 ----H 2 O. RG’Oq 2. • Qisqa nafas olish zanjiri. FP dan proton va elektronlar kislorodga оtkaziladi va vodorod peroksid xosil bоladi. Vodorod peroksid toksik modda bоlib, katalaza ishtirokida kislorod va suvgacha parchalanadi. Bunda ATF sintezlanmaydi. • SH 2 ---FP---O 2 ----H 2 O 2 • N 2 O 2+1 G’ 2 O 2___N 2 O + O 2.

ATF sintezi uchun 0, 22 V yoki 7, 3 kkal energiya zarur. Tоliq nafas olish zanjirida bu 3 joyda xosil bоladi: 1. NAD+ va FAD+ orasida 2. sitoxromlar b va s orasida 3. sitoxromoksidaza va O 2 orasida. Qisqartirilgan nafas olish zanjirida birinchi fosforillanish joyi tushib qoladi, shuning uchun 2 molekula ATF sintezlanadi. Qisqa nafas olish zanjirida ATF sintezlanmaydi.

• Kislorodni yutilishi va ATF sintezi orasida uzviy bogliqlik bor (RG’O –fosforillanish koeffitsiyenti). Bu 1 atom kislorodni qaytarilishi natijasida necha molekula noorganik fosfor guruxini ATF ga оtishi. Bu kоrsatkich tоliq nafas olish zanjirida 3, qisqartirilgan – 2, qisqa zanjirda - 0 teng. • Nafas nazorati – bu nafas olish tezligini ADF konsentratsiyasiga bogliqligi.

• Moddalarni oksidlanishi kislorodli (aerob oksidlanish) va kislorodsiz (anaerob oksidlanish) sharoitda kechadi. • ADF fosforillanishi kuzatiladi: • 1. Oksidlanishli fosforillanish – asosiy energiya generatori xisoblanadi va mitoxondriyalarning ichki membranasida kechadi. • 2. Substratli fosforillanish – membrana bilan bogliq emas va sitoplazmada kechadi. Energiya manbai: 1, 3 -difosfoglitserat, fosfoyenolpiruvat, kreatinfosfat, argininfosfat va boshqalar.

Oksidlanishli fosforillanish mexanizmi: • 1. Kimyoviy nazariya – nafas olish zanjirida ajralib chiqayotgan energiya qandaydir oraliq moddada tоplanib, sоng fermentlar ta’sirida ATF ga оtkaziladi. Ammo xozirga qadar bu modda topilmagan.

• 2. 1964 yili Boyer konformatsion nazariyani yaratdi. Bu nazariyaga kоra oksidlanishfosforillanish jarayonida elektronlar tashuvchi fermentlarning konformatsion оzgarishi kuzatiladi. 1970 yili energiyalangan mitoxondriyalar kristlarida tebranish xarakatini elektron mikroskopda kоrsatdi.

• 3. Xemiosmotik yoki proton xarakatlanuvchi nazariyani Mitchel 1961 yilda yaratdi, 1972 yili esa uni V. P. Skulachev tansdiqladi. Bu nazariyaga kоra oksidlanish bilan fosforillanish uzviy bogliqlikda bоlib, oksidlanish membranani zaryadlanishiga, fosforillanish esa zaryadsizlanishiga olib keladi.

• Energiya almashinuviga ta’sir etuvchi moddalar 4 guruhga bоlinadi: • 1. degidrogenazalar ingibitorlari: malonat, ftivazid, tubazid; • 2. Nafas olish zanjiri ingibitorlari: sianidlar, vitamin A, barbituratlar, rotenon. • 3. Oksidlani va fosforillanishni ajratuvchi moddalar: • - protonoforlar (protonlarni membranadan оtkazuvchi moddalar: yog kislotalar, 2, 4 -dinitrofenol, salitsilatlar, tiroksin). • - ionoforlar: (anion va kationlarni оtishini faollashtiruvchilar: valinomitsin, nigeritsin, gramitsidin A).

• 4. Fosforillanish jarayonini ingibitorlari (ATF sinteziga ta’sir etadi): ditsiklokarbodiimid Fo dan protonlarni оtishini ingibirlaydi; oligomitsin ATFsintetazaning -polipeptidi bilan boglanadi va Fo ni F 1 bilan birikishini uzadi.

• Mitoxondriyalarda 2 xil nafas olish zanjiri mavjud: • 1. Mitoxondriyalarning ichki membranasida joylashgan va ATF sintezini ta’minlovchi fosforillovchi nafas olish zanjiri. • 2. Mitoxondriyalarning tashqi membranasida joylashgan fosforillamaydigan (erkin) nafas olish zanjiri). Bunda energiya issiqlik sifatida ajraladi. • FP 5 ----v 5 ----s-----a(a 3)-----O 2. • Xujayrada bu 2 xil nafas olish zanjirlarini bоlishi adaptatsiya va kompensatsiya jarayonlarini belgilaydi, chunki ma’lum vaqtda organizmga kоp miqdorda ATF kerak bоlsa, boshqa vaqtda energiya issliqlik sifatida zarur bоladi.

Mikrosomal oksidlanish • Ksenobiotiklarni zararsizlantirilishi jigarda 2 bosqichda kechadi: • 1. Mikrosomal monooksigenazalar va gidroksilazalar ishtirokida moddalarni oksidlanishi va gidroksillanishi. Ularning kofermentlari sitoxrom R-450, b 5, gem va vitaminlardir. Sitoxrom R-450 ning kоpgina spetsifik substratlarga mos ravishda izoformalari mavjud. • 2. Kon’yugatsiya reaksiyalari.

I-faza II-faza II-faza

Localization P 450 in cell membrane

• Sitoxrom R-450 ishtirokida mikrosomal oksidlanish reaksiyalari bir-necha bosqichda kechadi: • 1. Sitoxrom R-450 (Fe 3 Q) substrat (S) bilan birikib ferment-substrat kompleksi xosil bоladi. • 2. Uning tarkibiga kiruvchi temir qaytariladi. Bunda kislorodning 1 atomi ferment-substrat kompleksiga NADFN-reduktaza fermenti ishtirokida birikadi.

• 3. Kislorodning 2 atomi suvni xosil qilishda ishtirok etadi. Sitoxrom R-450 tarkibiga kiruvchi temir Fe 3 Q ga aylanadi. • 4. Oksidlangan moddaning eruvchanligi oshadi va metabolizmi osonlashadi. Oksidlangan substrat sitoxromdan ajraladi, sitoxrom yana boshqa modda bilan birikadi.

Moddalar zararsizlantirilishi

• Sitoxrom R-450 faolligi boshqariladi: • 1. Molekula ichi оzgarishlari. Bunda sitoxrom R 450 ni substratga bоlgan moilligi оzgaradi. • 2. Molekulular aro оzgarish. Bunda sitoxrom R 450 va reduktaza оrtasida boglanish оzgaradi. • 3. Sitoxrom R-450 sintezini boshqarish. Bunday boshqarish tibbiyotda keng qоllaniladi (fenobarbital, ziksorin, benzonal).

Gipoenergetik xolatlar Shakllari Kelib chiqishi Ochlik, gipovitaminoz I. Alimentar II. Gipoksik: A. Қonni kislorod bilan toyinishini buzilishi: Ekzogen gipoksiya Nafas gipoksiyasi B. Toqimalarga O 2 tashilishini buzilishi Gemodinamik gipoksiya Gemik gipoksiya Xavoda O 2 yetishmasligi Ўpka ventilyatsiyasini buzilishi, yoki O 2 alveoladan qonga otishi Қon aylanishini buzilishi (yurak nuqsonlari, qon yoqotish, shok va boshqalar; lokal – tomirlar spazmi, tromboz, aterio-venoz shunt) Gipogemoglabinemiya, toksik moddalar bilan zaxarlanish, gemoglobinopatiyalar III. Mitoxondrial (toqimalarda O 2 ozlashtirilishini buzilishi) Nafas fermentlarining ingibitorlari bilan zaxarlanish, fosforlanishni oksidlanishdan ajralishi.