ThromboEmbolies Veineuses Cas Courants Jacques Bdard MD CSPQ

Thrombo-Embolies Veineuses Cas Courants Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Professeur titulaire enseignement clinique Université Sherbrooke 2019

Déclaration liens d’intérêts: Honoraires de conférencier, consultant ou subventions de recherche de Pfizer, Boehringer, Bayer, Lilly, Sanofi, Johnson, Bristol, Merck, Astra, Servier, Teva …. . Le contenu de cet atelier reflète essentiellement celui des guides de pratique de l’ACCP (Chest: mars 2016) et Thrombose Canada 2019.

Thrombo-embolies Veineuses Objectifs Traiter: Quand? Qui? Avec quoi? Combien de temps?

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 1: Mr JB: 35 ans, administrateur, consulte au cabinet: Douleur au mollet depuis 2 jours + léger œdème de la jambe. Pas de toux, dyspnée, douleur thoracique Retour voyage en Chine il y a 5 jours Non fumeur Rx: Acétaminophen depuis 2 jours

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Examen : TA; 128/76 RC: 72 régulier RR: 16 Auscultation pulmonaire: N cardiaque: N Membre inférieur gauche: Sensibilité au toucher mollet Circonférence: 3. 5 cm gauche > droit (À 10 cm sous PT) Pas de rougeur MIG ni varices Opinion: Conduite:

Thrombose Veineuse Profonde: Tableau clinique Score Wells simplifié Antécédents documentés de TVP Points Score 1 0 Cancer actif (traitement en cours ou reçu dans 6 derniers mois ou palliatif) 1 Paralysie, parésie ou récente immobilisation (plâtre des membres inférieurs) 1 0 Alitement récent durant 3 jours ou plus ou chirurgie lourde nécessitant une anesthésie générale ou régionale subie au cours des 12 semaines précédentes 1 1 Sensibilité au toucher localisée le long du parcours du système veineux profond 1 1 Enflure de la jambe complète 1 1 Augmentant circonférence d’au moins 3 cmcomparé mollet asymptomatique 1 0 Œdème qui prend le godet confiné à la jambe symptomatique 1 1 Veines superficielles collatérales (non variqueuses) 1 0 Diagnostic alternatif aussi probable que celui de TVP Score de Wells Probabilité TVP − 2 0 Score de Wells 0 - 1 ≥ 2 Probabilité TVP Probable 2 ou plus 1 ou moins Peu Probable Peu probable Probable 0 4

Thrombophlébite Profonde: Fémorale profonde Proximale u Distale: Sous le genou u Proximale: Iliaque externe Grande saphène Poplitée Tibiale postérieure La TVP est habituellement distale à ses débuts. La TVP proximale comporte un plus grand risque de récurrence ou d ’extension 5. 1. Turpie AG et al. BMJ 2002; 325: 887; 2. Hofmann LV et al. Lancet 2012; 379: 3– 42; 3. Johnson SA et al. JAMA 2010; 303: 438– 45; 4. Anderson FA et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998; 5. Kearon C et al. Chest 2008; 133: 454 S– 545 S. Arcade veineuse dorsale Distale u Provoquée: FR transitoires / permanents u Non provoquée: Tibiale antérieure

8 TPP/EP provoquée / non provoquée ISTH 2016 Provocation par FR majeur, transitoire Provocation par FR mineur transitoire, mais important Anesthésie générale<30 min Chirurgie avec anesthésie générale > 30 min Alité hôpital ≥ 3 jours pour maladie aigue Non Provocation ou provocation par FR persistant Cancer Hospitalisation < 3 jours pour maladie aiguë Œstrogénothérapie Grossesse / puerpéralité Alité hors hôpital ≥ 3 jours avec maladie aiguë Maladie inflammatoire de l’intestin Césarienne Blessure une jambe+ mobilité réduite ≥ 3 jours 1 % 5 à 10 % Risque de récidive annuelle à l’arrêt des anticoagulants ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis [Société internationale sur la thrombose et l’hémostase] Kearon C, et al. Chest. 2016; 149: 315 -52; Kearon C, et al. J Thromb Haemost.

Quand traiter? Traiter immédiatement Si faible risque hémorragique Investiguer après… Approche Lucky Luke: «Shoot first… and ask questions later. . !» Doppler Veineux: Proximal vs MI entier? Ne pas envoyer à l’urgence pour Dx et Rx

2 1 TEV: Algorythme Dx et RX Doppler membre inférieur proximal: Score de Wells < 2 Score de Wells de 2 ou plus Peu probable Probable D-dimère Écho. prox. Négatif Positif Pas de TVP Amorcer le traitement anticoagulant Mettre fin au traitement Négatif TVP D-dimère Écho. prox. Négatif Positif Négatif Pas de TVP Positif Échographies sériées ou échographie membre inférieur entier TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Thrombose Canada. Deep Vein Thrombosis: Diagnosis. Accessible au : http: //thrombosiscanada. ca/? page_id=18#.

1 1 TEV: Algorythme Dx et RX Doppler membre inférieur entier: Score de Wells ≥ 2 Probable Amorcer Rx Anticoagulant Écho. M. Inf. entier Cesser Rx Négatif Positif Distal Positif Proximal Continuer Rx * ou Échographies sériés dans 1 - 2 semaines * Si le patient présente des symptômes sévères ou des facteurs de risque justifiant la poursuite du traitement. TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Thrombose Canada. Deep Vein Thrombosis: Diagnosis. Accessible au : http: //thrombosiscanada. ca/? page_id=18#.

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 1: Mr JB Doppler membre inférieur entier: + TVP Distale (tibiale / péronière) Dx: TVP Distale Provoquée Conduite:

Iliaque externe Proximale TVP Distale Provoquée: Chez les patients avec TPP distale provoquée on suggère un traitement de 3 mois. Fémorale profonde Grande saphène Poplitée Tibiale antérieure Tibiale postérieure ou plus long de 6, 12 mois ou durée indéterminée (long terme). (grade 1 B) AT 10 CHEST Jan. 2016 Arcade veineuse dorsale + Approche agressive des facteurs de risque Distale plutôt qu’un traitement plus court (grade 2 C)

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 1: Mr JB Et si…. . TVP Distale Non Provoquée

TVP Non Provoquée Distale: To treat or not to treat! Iliaque externe Fémorale profonde Chez les patients avec TPP distale non provoquée Grande saphène SANS symptômes sévères ou facteurs de risque d’extension, on suggère des dopplers sériés, Poplitée pendant 2 semaines, plutôt qu’un traitement d’anticoagulants (Grade 2 C). Tibiale antérieure Tibiale postérieure On ne recommande aucun traitement d’anticoagulants s’il n’y a pas d’extension du thrombus (grade 1 B). On recommande un traitement d’anticoagulants s’il y a extension du thrombus en distal (Grade 2 C) ou proximal Arcade (Grade 1 B). veineuse dorsale AT 10 CHEST Mars 2016

TVP Non Provoquée Distale: Chez les patients avec une TPP distale non provoquée AVEC symptômes sévères ou facteurs risque d’extension on suggère de traiter avec anticoagulants Iliaque externe plutôt que de faire doppler sériés. (Grade 2 C) Facteur risque extension*: Fémorale profonde Grande saphène Poplitée 1) Symptômes sévères (? ) Tibiale 2) D-dimer + antérieure 3) Thrombose extensive: long. > 5 cm ou diam. >7 mm Tibiale postérieur e 4) Thrombose proche veines proximales 5 ) Facteur de risque non réversible (immobilisation, cancer) Arcade veineuse dorsale 6) Hospitalisation 7) Doppler de suivi non disponible (1 sem. – 2 sem. ) AT 10 CHEST Mars 2016

1 7 TVP: Échographie proximale vs membre inférieur entier 1. 2. Fémorale profonde Grande saphène Si ces conditions ne sont pas remplies, on peut procéder à une autre échographie proximale après 1 semaine afin de détecter une extension possible de la TVP Poplitée Les constatations de faux positifs de TVP se produisent plus souvent par des examens échographiques des veines distales par rapport aux veines proximales Tibiale postérieure Tibiale antérieure Distale 3. Une autre évaluation peut déjà indiquer que la présence d’une TVP est soit peu probable ou qu’il y a peu de chances qu’elle cause des complications si elle est présente Iliaque externe Proximale Justification à ne pas procéder à des examens de routine des veines distales : Arcade veineuse dorsale Seulement 15 % des TVP distales se compliqueront d’une EP ou Extension Proximal (!? ) EP = embolie pulmonaire; TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Kearon C, et al. Chest. 2016; 149: 315 -52.

1 8 TVP: Échographie proximale vs membre inférieur entier 1. 2. Fémorale profonde Grande saphène Si ces conditions ne sont pas remplies, on peut procéder à une autre échographie proximale après 1 semaine afin de détecter une extension possible de la TVP Poplitée Les constatations de faux positifs de TVP se produisent plus souvent par des examens échographiques des veines distales par rapport aux veines proximales Tibiale postérieure Tibiale antérieure Distale 3. Une autre évaluation peut déjà indiquer que la présence d’une TVP est soit peu probable ou qu’il y a peu de chances qu’elle cause des complications si elle est présente Iliaque externe Proximale Justification à ne pas procéder à des examens de routine des veines distales : Arcade veineuse dorsale Seulement? . . Autant que!!. . 15 % des TVP distal se compliqueront d’une EP ou Extension Proximale. EP = embolie pulmonaire; TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Kearon C, et al. Chest. 2016; 149: 315 -52.

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 1: Mr JB ET SI…… TVP: Proximale Provoquée Traitement 3 Mois (durée minimale)

2 TEV durée de traitement: Risque récidive 1 an TVP provoquée FR majeur réversible FR non chirurgical (Chirurgie) (Avion) +/- 1 % +/- 5 % TVP non provoquée TVP provoquée FR non réversible (Cancer actif) +/- 10 % TVP = thrombose veineuse profonde Kearon C, Akl EA. Blood 2014; 123: 1794 -801. +/- 20 %

Avec quoi traiter?

Traitement de la TEV 2019 Options de traitement de la TEV 2016 - Edoxaban (Hokusay) 1. Thrombose veineuse profonde (TVP) : Traitement. Thrombosis. Canada. ca; 2. Monographie de Xarelto; 3. Monographie de Pradaxa; 4. Monographie d ’Eliquis.

Efficacité des AOD et TEV 27, 075 Patients N = 5107 2009 N = 8281 2010 -12 N = 5395 2013 N = 8292 2013

2 4 TEV traitement: comparaisons indirectes des études 6, ÉDOXABAN RIVAROXABAN 8 -11 7 APIXABAN 1, 2 DABIGATRAN 3 -5 Oui (N = 5395) Oui (N = 5132) Oui (N = 8292) Non (N = 8281) Un seul agent (c. -à-d. pas de période préparatoire à l’HBPM ou à l’HNF) Oui Non Oui Durée du traitement 6 mois 3 à 12 mois 3, 6 ou 12 mois Oui Oui DNS Conception de l’essai : à double insu Efficacité non inférieur comparé à VKA* (TEV récurrente ou mortelle) Hémorragie majeure* comparé à VKA* Hémorragie majeure ou CRNM * DNS comparé à VKA* Hémorragie GI*comparé à VKA * Posologie 0, 3 % vs 0, 7 %** 2, 4 % vs 3, . 7%** 2, 4 % vs 2, 3 %** 0, 3 % vs 0, 5 %** 2 f. p. j. 1 f. p. j. 2 f. p. j. ensuite 1 f. p. j. Réduction significative p < 0, 05 * Le comparateur était soit l’HBPM ou l’HNF suivie par un AVK (la warfarine ou l’acénocoumarol) dans le cadre des essais consacrés au rivaroxaban ou à la warfarine dans les autres essais sur les AOD. ** Valeur de p non disponible AOD = anticoagulant oral direct; AVK = antagoniste de la vitamine K; DNS = différence non significative; f. p. j. = fois par jour; GI = gastro-intestinale; HBPM = héparine de bas poids moléculaire; HNF = héparine non fractionnée; TEV = thromboembolie veineuse 1. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 799 -808. 2. Pfizer Canada Inc. /BMS Canada. Eliquis (apixaban). Monographie de produit, Montréal, QC, 2016. 3. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 2342 -52. 4. Schulman S, et al. Blood. (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118 : résumé n° 205. 5. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Pradaxa (dabigatran). Monographie de produit. Burlington, ON, 2016. 6. The HOKUSAI-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013; 369: 1406 -15. 7. Servier Canada Inc. Lixiana (édoxaban). Monographie de produit. Laval, QC, 2017. 8. The EINSTEIN Investigators. New Engl J Med. 2010; 363: 2499 -510. 9. The EINSTEIN-PE Investigators. New Engl J Med. 2012; 366: 1287 -97. 10. Prins MH, et al. Thrombosis Journal. 2013, 11: 21. Accessible au : http: //www. thrombosisjournal. com/content/11/1. 11. Bayer Inc. Xarelto (rivaroxaban). Monographie de produit. Mississauga, ON, 2015.

0 Pharmacologie clinique des AOD APIXABAN Mécanisme d’action Biodisponibilité orale DABIGATRAN ÉDOXABAN Inhibiteurs directs du Inhibiteur direct de la Inhibiteur direct du facteur Xa thrombine facteur Xa RIVAROXABAN Inhibiteur direct du facteur Xa Environ 50 % Environ 6, 5 % 62 % 80 à 100 % Promédicament Non Oui Non Effet de la nourriture Non Non Environ 27 % 85 % 50 % 36 %* +/- 12 h 11 à 17 h 10 à 14 h 5 à 13 h 3 à 4 h 0, 5 à 2 h 1 à 2 h 2 à 4 h Clairance rénale Demi-vie moyenne (t 1/2) Tmax Oui (Biodisp. 66% à jeun) * Clairance rénale à 66 % du rivaroxaban et clairance rénale à 36 % de son métabolite actif AOD = anticoagulant oral direct; Tmax = temps pour atteindre la concentration sérique maximale Bayer Inc. Xarelto® (rivaroxaban). Monographie de produit, Mississauga, ON, 2015; Boehringer Ingelheim Canada Ltd. Pradaxa ® (dabigatran). Monographie de produit, Burlington, ON, 2016; Pfizer Canada Inc. /BMS Canada. Eliquis MD (apixaban). Monographie de produit, Montréal, QC, 2016; Servier Canada Inc. Lixiana ® (édoxaban). Monographie de produit, Laval, QC, 2017.

Choix Anticoagulants pour TEV 2017 Chez les patients présentant TPP de la jambe ou EP (sans néoplasie), nous proposons le Rivaroxaban, Apixaban, Édoxaban, Dabigatran plutôt que la warfarine, pour une anticoagulothérapie à long terme (3 premiers mois) Grade 2 B AT 10 CHEST Mars 2016 Remarque : Le grade 2 B signifie qu’il s’agit d’une faible recommandation dont les meilleures données probantes proviennent des ECR avec des restrictions importantes. AVK = antagoniste de la vitamine K; ECR = essai clinique à répartition aléatoire; EP = embolie pulmonaire; TEV = thromboembolie veineuse Kearon C, et al. Chest. 2016; 149(2): 315 -52.

Choix Anticoagulants pour TEV 2017 u. Thromboembolie veineuse : modification des libelle s pour les AOD Selon les nouveaux crite res, l’he parine / VKA ne sont plus obligatoires pour TEV. Par conse quent, ces me dicaments d’exception peuvent e tre utilise s en premie re intention de traitement. Remarque : Le grade 2 B signifie qu’il s’agit d’une faible recommandation dont les meilleures données probantes proviennent des ECR avec des restrictions importantes. AVK = antagoniste de la vitamine K; ECR = essai clinique à répartition aléatoire; EP = embolie pulmonaire; TEV = thromboembolie veineuse Kearon C, et al. Chest. 2016; 149(2): 315 -52.

TEV: AOD avec code RAMQ Rivaroxaban: TVP - CV 157 EP - CV 165 15 mg bid 3 semaines 20 mg die 3 – 6 mois Patient d’exception > 6 mois pour EP Apixaban: TVP et EP CV 169 10 mg bid 1 semaine 5 mg bid 3 – 6 mois 2. 5 mg bid 6 mois – Indét. CV 170 Edoxaban: TVP et EP CV 239 HBPM minimum 5 jours 60 mg die 12 mois (30 mg si Cl cr 30 -50 ou poids <60 Kg) Patient d’exception > 12 mois

1 Ajustements dosages? Opinion d’experts Apixaban et Rivaroxaban: Pas d’ajustement dosage chez majorité des patients: Taux sérique peut varier - Poids extrêmes: (<50 kg or >120 kg) - ge: (age >80 - Insuffisance rénale: (Cr. Cl <30 m. L/min) Edoxaban: 30 mg die si Cle cr 30 -50 ou poids < 60 Kg

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 1: Mr JB Et si…. . TVP Proximale Non Provoquée (Fémorale superficielle) Durée de traitement?

2 TEV durée de traitement: Risque récidive 1 an TVP provoquée FR majeur réversible FR non chirurgical (Chirurgie) (Avion) +/- 1 % +/- 5 % TVP non provoquée TVP provoquée FR non réversible (Cancer actif) +/- 10 % TVP = thrombose veineuse profonde Kearon C, Akl EA. Blood 2014; 123: 1794 -801. +/- 20 %

1 TEV: durée traitement Long terme = durée minimale de Rx Long terme Indéterminée 3 mois 50% risque extension / EP si Rx 4 à 6 semaines seulement Pas de temps d ’arrêt déterminé DVT, deep vein thrombosis Kearon C et al. Chest 2016; 149: 315 -52.

3 3 TEV: évidences traitement ≥ 6 mois comparaison indirecte de 2 études Apixaban 1 Dabigatran 2 Rivaroxab 3 Étude double insu Oui N = 2482 Oui N = 1353 Oui N = 1196 Comparateur Placebo Durée du traitement 12 mois 6 ou 12 mois bid die Posologie Doses du AOD 2, 5 mg et 150 mg ou 5 mg 110 mg* 20 mg Efficacité supérieure TEV récidivante / mortelle Oui Oui Hémorragie Majeure DNS DNS Hémorragie majeure / CRNM DNS Différence significative p < 0, 05 Jusqu’à présent, il n’y a pas eu d’essais comparatifs entre le dabigatran, l’apixaban et le rivaroxaban; de ce fait, l’efficacité et l’innocuité comparatives n’ont pas été déterminées * N’a pas fait l’objet d’études. A OD = anticoagulant oral direct; DNS = différence non significative; f. p. j. = fois par jour; TEV = thromboembolie veineuse 1)Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013; 368: 699 -708. 2. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013; 368: 709 -18. 3. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363: 2499 -510.

AMPLIFY-EXT 6 -12 mois TEV fatal - non fatal Cumulative event rate (%) Taux cumulatif d’évènements (%) 100 80 60 40 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Placebo 8, 8 % (73/829) Placebo Apixaban 2. 5 mg Apixaban 5 mg 81% RRR Apixaban 2, 5 mg Apixaban à 2, 5 mg; 1, 7% (14/840) Apixaban 5 mg 1, 7% (14/813) RR 0. 19 (0. 11 -0. 33) RR 0. 20 (0. 11 -0. 34) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 No. à risque Apixaban 2. 5 mg Apixaban 5 mg Placebo 0 Baseline 840 813 826 1 2 3 Mois 3 836 807 796 4 5 Mois 6 825 799 768 6 Mois 7 8 9 Mois 9 818 791 743 10 11 12 Mois 12 533 513 471 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699 -70834

EINSTEIN-EXT 6 -12 mois TEV symptomatique récurrente Hémorragie majeure p < 0, 0001 7, 1 % 82 % RRR 1, 3 % Non significatif 0 % Les investigateurs des études EINSTEIN. N Engl J Med 2010; 363: 2499 -2510. 0, 7 %

Kaplan–Meier Rates of Recurrent Fatal or Nonfatal Venous EINSTEIN CHOICE: 6 -12 mois Thromboembolism and Major Bleeding. Long-Term Secondary VTE Prevention Study Weitz JI et al. N Engl J Med 2017; 376: 1211 -1222. Pas de puissance statistique pour démontrer la non infériorité de la dose 10 mg versus 20 mg.

TEV: durée traitement Conclusion études traitement prolongé 12 mois: Continuation du traitement anticoagulant de 6 à 12 mois amène une diminution importante risque de récidive TEV / EP. Après cessation de Rx à 12 mois? Pas de données avec les AOD Expérience avec VKA

TEV: durée traitement Expérience avec VKA TTP : Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators VKA 12 mois vs 3 mois: 2/3 récidives durant première année. 2 ans après: aucune différence EP : PADIS - PE study VKA 6 mois standard puis rando, VKA vs Placebo pour 12 mois supplémentaires Récidives à 18 mois: Warfarine 3. 3% Placébo 13. 5% P=0. 0001 2 ans après: aucune différence Prolongation de la thérapie anticoagulante ne prévient pas mais retarde récidive de TEV. Base du concept de continuer anticoagulants Durée Indéfinie

TEV Proximale non provoquée: Durée de traitement Guidelines: - avec un faible risque de saignement, nous recommandons un traitement anticoagulant d’une durée indéterminée (pas de date d’arrêt) plutôt que 3 mois. (Grade 2 B) - avec risque de saignement élevé, nous recommandons un traitement anticoagulant de 3 mois plutôt que d’une durée indéterminée. (Grade 1 B) AT 10 CHEST Mars 2016

Traitement durée indéterminée: Risque de récidive selon le sexe Incidence d’une TEV récidivante : événements par patient-année Temps après la fin ACO Hommes: TEV non provoquée Femmes: TEV non provoquée (associée THS) TEV non provoquée (non associée THS) 1 an 10, 4 5, 6 6, 7 2 ans 15, 8 8, 3 10, 6 3 ans 22, 5 9, 1 10, 6 43, 1% 11, 5 12, 2% 5 ans Selon une méta-analyse totalisant 2 554 patients, à partir d’études prospectives qui recevaient, à la suite d’une première TEV, un traitement standardisé par des anticoagulants et qui ont fait l’objet d’un suivi visant à détecter toute récurrence après le traitement; la valeur de p était inférieure à 0, 05 chez les hommes comparativement aux femmes à tout moment; la valeur de p était non significative chez les femmes atteintes de TEV associée ou non au TSH à tout moment. ACO = anticoagulant oral; TEV = thromboembolie veineuse; THS = traitement hormonal substitutif

4 1 Score HERDOO 2 Tout œdème, hyperpigmentation ou rougeur dans l’une ou l’autre jambe 1 point D-dimères VIDAS® ≥ 250 µg/L 1 point Obésité (IMC ≥ 30 kg/m 2) 1 point ge avancé (≥ 65 ans) 1 point Risque faible: 0 - 1 point Risque élevé : ≥ 2 points IMC = indice de masse corporelle; TEV = thromboembolie veineuse Rodger MA et al. CMAJ 2008; 179: 417 -26.

4 2 Taux de récurrence (%) Score HERDOO 2 A mis fin au traitement A poursuivi le traitement 8. 4 9 7. 4 8 7 p = NS 6 p < 0, 05 5 4 3 3 2. 5 2 1 0 Femmes présentant un risque faible (HERDOO 2 ≤ 1) Femmes présentant un risque élevé (HERDOO 2 ≥ 2) Hommes Conclusion: Taux (3%) est suffisamment bas pour arrêter le traitement après cycle standard si HERDOO 2 ≤ 1 Étude prospective, 2785 patientes TEV non provoquée traitées 5 à 7 mois, 1 an NS = non significatif; TEV = thromboembolie veineuse Rodger MA, et al. BMJ. 2017; 356: j 1065.

4 3 TEV: durée traitement avec anticoagulants CATÉGORIES DE TEV DURÉE DU TRAITEMENT TVP Distale Provoquée-Non provoquée 3 mois TVP/EP Proximale Provoquée FR transitoire* 3 mois TVP/EP Proximale Non Provoquée** Indéterminée Deuxième TVP/ EP Non Provoquée** Indéterminée (examen annuel) TVP/EP Provoquée FR permanent (cancer- maladie inflammatoire) (selon la préférence du patient) (examen annuel) Indéterminée (examen annuel) Traitement continue si le cancer est actif ou le traitement se poursuit. * P. ex. , provoquée par des facteurs de risque majeurs (une chirurgie, une hospitalisation ou une césarienne, le tout à l’intérieur d’un délai de 3 mois) ou mineurs mais importants (une grossesse; la prise d ’œstrogène) ** Sans facteur de risque ou facteurs de risque mineurs d’hémorragie; un traitement prolongé est proposé s’il y a un risque modéré d’hémorragie, et un traitement de 3 mois est proposé en cas de risque élevé d’hémorragie. EP = embolie pulmonaire; TEV = thromboembolie veineuse; TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Thrombosis Canada. Duration of Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism. Accessible au : http: //thrombosiscanada. ca/? page_id=18#.

1 TEV: durée traitement Long terme Indéterminée (3 mois) TPP/EP Provoquée TPP Distale Provoquée ou Non ≥ 1 TPP proximale/ EP Non Provoquée DVT, deep vein thrombosis Kearon C et al. Chest 2016; 149: 315 -52.

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 2: Mr CR Homme 52 ans, mécanicien, CP : Œdème MIG depuis 3 jours avec douleur au mollet Fatigue modérée et perte de 10 lbs depuis 1 mois Antécédents : MPOC stable Dyspnée 2/4 Stable Tabagisme actif ½ paquet Reste questionnaire: négatif Rx : Salbutamol, Symbicort,

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 2: Mr CR Examen : ORL: N, 0 Adénopathies cervicales, axillaires, inguinales Poumon : diminution MV bilatéral Abdomen: N, Locomoteur: N, Neurologique: N Œdème MIG avec dilatation veines superficielles Opinion / Conduite:

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 2: Mr CR Opinion: probabilité TVP, possiblement proximale très possiblement provoquée Rx: Apixaban 10 BID ou Rivaroxaban 15 BID pour 2 -3 doses (jusqu’à résultats), ou HBPM x 1 dose Doppler MI: Thrombose veines péronière, tibiale antérieure et poplitée gauche

4 8 TEV: durée traitement avec anticoagulants CATÉGORIES DE TEV DURÉE DU TRAITEMENT TVP Distale Provoquée-Non provoquée 3 mois TVP/EP Proximale Provoquée FR transitoire* 3 mois TVP/EP Proximale Non Provoquée** Indéterminée Deuxième TVP/ EP Non Provoquée** Indéterminée (examen annuel) TVP/EP Provoquée FR permanent (cancer- maladie inflammatoire) (selon la préférence du patient) (examen annuel) Indéterminée (examen annuel) Traitement continue si le cancer est actif ou le traitement se poursuit. * P. ex. , provoquée par des facteurs de risque majeurs (une chirurgie, une hospitalisation ou une césarienne, le tout à l’intérieur d’un délai de 3 mois) ou mineurs mais importants (une grossesse; la prise d ’œstrogène) ** Sans facteur de risque ou facteurs de risque mineurs d’hémorragie; un traitement prolongé est proposé s’il y a un risque modéré d’hémorragie, et un traitement de 3 mois est proposé en cas de risque élevé d’hémorragie. EP = embolie pulmonaire; TEV = thromboembolie veineuse; TVP = thrombose veineuse profonde D’après : Thrombosis Canada. Duration of Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism. Accessible au : http: //thrombosiscanada. ca/? page_id=18#.

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 2: Mr CR Jusqu’ou aller pour recherche de Néoplasie?

TPP/EP - Néoplasie Risque TEV augmente de: 4 x avec présence néoplasie 6 x avec chimiothérapie 90 x post chirurgie de néo < 6 semaines

TPP/EP - Néoplasie TPP: 3. 9% développent cancer < 1 an Conclusion:

TPP/EP - Néoplasie EP: 10% développent cancer 5 - 10 ans Guidelines ESC 2014 Aucun bénéfice survie 5 ans pour screening extensif de néoplasie comparé à évaluation clinique de base. (460) La recherche de néoplasie occulte lors de TEV, peut se limiter à une histoire méticuleuse, examen physique laboratoire de base, RX du poumon. 461, 462. Examen physique inclue seins, prostate, col utérin

1 TPP/EP – Néoplasies Traitement u. CLOT (2003) n = 676 l Dalteparin 200 IU/kg x 1 mois – 150 UI/kg x 5 mois vs Warfarin (INR 2 -3) l TEV récidive 8. 0% Dalteparin vs 15. 8% Warfarine R = 0. 48; p = 0. 002 l Saignements Majeurs: 6% vs 4%; p = NS u. CATCH (2015) n = 900 l Tinzaparine 175 IU/kg x 6 mois vs Warfarin (INR 2 -3) l Récidive TEV 7. 2% Tinzaparine vs 10. 5% Warfarin; HR = 0. 65; p = 0. 07 l CRNB 10. 9% Tinzaparin vs 15. 3% Warfarin; N Engl J Med 2003; 349: 146 -53 HR = 0. 58; p = 0. 004 JAMA 2015; 314(7): 677 -686

TPP/EP – Néoplasies Traitement EP: Cochrane Database (Syst. Rev. 2011): LMWH montre réduction 50% récidive EP, comparé à transition avec Warfarine et un risque de saignement accru. Patients avec EP (TEV) et cancer traitement LMWH en phase aigue devrait être considérée thérapie première ligne pour une période de 3 -6 mois. « However, this strategy is based largely on single trial » ESC 2014

TPP/EP – Néoplasies Traitement 1 HOKUSAI: VTE Cancer n Edoxaban 60 mg die vs Dalteparin n: 1046 2018 Saignement GI haut 17% 3% N Engl J Med 2018; 378: 615 -24

1 TPP/EP – Néoplasies Traitement SELECT-D: VTE Cancer Rivaroxaban vs Dalteparin n = 406 (2018) 4% R vs 11% D MB 6% R vs 4% D CRNB 13% R vs 4% D JCO 36 epub May 10 2018

Traitement: TEV et Néoplasies Nous suggérons l’utilisation d’un AOD pour les patients avec Cancer - TEV et risque faible de saignement (digestif). HBPM est alternative acceptable. Edoxaban (CV 239) et Rivaroxaban sont les seuls AOD comparés à HBPM dans études RC. Le traitement final devra être une décision partagée en fonction du potentiel de réduction des récidives et augmentation du risque hémorragique. . Octobre 2018

Traitement: TEV et Néoplasies Nous suggérons HBPM pour les patients avec Cancer – TEV avec risque de saignement élevé incluant les patients avec néoplasie gastrointestinale luminale… Edoxaban / Rivaroxaban sont des alternatives acceptables. Octobre 2018 Le traitement final devra être une décision partagée en fonction du

TVE et Néoplasies À venir CARAVAGGIO CANVAS u Randomized, open-label effectiveness trial of DOACs vs. LMWH ± warfarin u N=940 u Primary outcome: cumulative VTE recurrence ● Phase III prospective randomized open blinded endpoint (probe) study of apixaban vs. dalteparin ● N=1168 ● Primary outcome: objectively confirmed recurrent VTE occurring during the study period, the composite of: ● Proximal DVT of the lower limbs (symptomatic or unsuspected) ● DVT of the upper limb (symptomatic) ● PE (symptomatic or unsuspected)

Néoplasies: Prévention primaire. TPP/EP Avert (Apixaban) – Cassini (Rivaroxaban) NEJM: 21 février 2019

Avert study: Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer NEJM 380; 8 February 21, 2019

Cassini study: Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer NEJM 380; 8 February 21, 2019 841 patients avec néoplasies (Khorana score of ≥ 2) Durée: 6 mois Rivaroxaban 10 mg die vs Placébo Point Aboutissement Primaire: 6. 0% : 8. 8% Rivaroxaban group: Placebo 25 of 420 37 of 421 hazard ratio, 0. 66; 95% confidence interval [CI], 0. 40 to 1. 09; P=0. 10) Point aboutissement primaire: composite TPP objectivée MI, TPP symptomatique MS, EP, décès

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 3: Mme TC Patiente 54 ans , enseignante TPP poplitée il y a 2 mois non provoquée Rx: Apixaban 5 bid Il y a 1 semaine douleurs abdominales ++++ avec vomissements+++ dure 1 jour. Echo abdomen: cholélithiase Lab : FSC: N, AMYLASES-LIPASES: N, Créat: N Chirurgien veut l’opérer!

Risque thromboembolique péri-opératoire: Strate de Risque

6 5 Risque hémorragique selon procédure chx Élevé Intermédiaire • Neurochirurgie, procédure avec anesthésie neuraxiale rachidienne • Chx intra-abdominale laparoscopique, hernies, ou épidurale seins • Chx cardiaque, intraabdominale majeure, vasculaire, orthopédique • Autre Chx intrathoracique, majeure (rempl. hanche/genou), vasculaire anastomose intestinale. • Une chirurgie • Résection pulmonaire ophtalmologique • Chx urologique (ex. , prostatectomie, résection d’une • Endoscopîe avec biopsies tumeur de la vessie) Faible • Extractions dentaires, traitement endodontique. • Chirurgie cataracte • Biopsie cutanée • Endoscopie sans biopsie • Pace maker/défibrillateur, coronarographie • Chx cancer (cancer pancréas, foie) • Biopsies ( moelle • Thoracentèse, paracentèse, ganglions) arthrocentèse • Chx plastique reconstructive • Traitement dentaire • Biopsie du rein, prostate, conique complexe du col, péricardiocentèse, polypectomie † Un traitement antithrombotique par l’AAS ou par la warfarine (RIN 2, 0 à 3, 0) peut se poursuivre en cas d’implantation de dispositifs cardiaques. PAC = pontage aorto-coronarien; TEV = thromboembolie veineuse; TVP = thrombose veineuse profonde Macle L, et al. Can J Cardiol. 2016; 32: 1170 -85. D’après : Thrombosis Canada côlon Clinical Guide. Warfarin: Perioperative management. Accessible au : www. thrombosiscanada. ca.

6 6 Interruption AOD pré-opératoire Cr. Cl ≥ 50 m. L/min Intervention Rivaroxaban Intervention mineure majeure Interrompre Rx 2 -3 demi-vies 4 -5 demi-vies 1 jour 2 jours Cr. Cl 30 à 50 m. L/min Insuffisance rénale stade 3 Rivaroxaban / Apixaban 1 jour de plus Dabigatran : Apixaban Reprise AOD Interrompre Rx Dernière dose : 2 -3 demi-vies 4 -5 demi-vies 1 jour 24 h postop. 2 jours 1 jour de plus interv. mineure 2 jours de plus interv. majeure 48 h postop. AOD = anticoagulant oral direct; Cr. Cl = clairance de la creatinine Thrombosis Canada. NOACs/DOACs: Perioperative Management. Accessible au : http: //thrombosiscanada. ca/clinicalguides/#.

TPP/EP - Chirurgie Pause study: Douketis Annual meeting of the American society of Hematology Déc. 2018 Fibrillation Auriculaire: étude de cohorte 3, 007 patients, 23 sites Canada, EU, USA Apixaban 1, 257, 1082 Rivaroxaban, 668 Dabigatran Protocole Péri-opératoire standardisé: Chx faible risque hémorragique: Arrêt 1 jour – Reprise 1 jour Chx haut risque hémorragique: Arrêt 2 jours - Reprise 2 jours Protocole exclue thérapie de Relais à Héparine ainsi que des test de coagulation

TPP/EP - Chirurgie Pause study: Douketis Annual meeting of the American society of Hematology Résultats: Déc. 2018 Risque Hémorragie Majeure 30 jours: Apix. 1. 35% Dabi. 0. 9% Riva. 1. 85% Risque thrombotique 30 jours: Apix. 0. 6% Dabi. 0. 6% Riva. 0. 37% 2541 ont eu mesure de concentration de AOD: Arrêt 1 jour: > 90% taux minimal ou pas ACO dans le sang (< 50 ng/ml) Arrêt 2 jours: 98. 8% taux minimal ou pas de ACO dans le sang Conclusion: "This is the first study to demonstrate the safety of a standardized perioperative management approach to patients with AF who are taking a DOAC, and we hope it will establish a standard and will have an effect on clinical practice guidelines. ”

Thrombo-Embolies Veineuses: cas types Cas 3: Mme TC Patiente 54 ans , enseignante TPP poplitée il y a 2 mois non provoquée Rx: Apixaban 5 bid Il y a 1 semaine douleurs abdominales ++++ avec vomissements+++ dure 1 jour. Echo abdomen: cholélithiase Lab : FSC: N, AMYLASES-LIPASES: N, Créat: N Chirurgien veut l’opérer!

Thrombose Canada outil:

Thrombose Canada outil: 1 2 4 5 3 6

Thrombose Canada outil:

TEV: Évaluation et Traitement Take home messages…. !

Thrombo-embolies Veineuses Objectifs Traiter: Où? Quand? Qui? Avec quoi? Combien de temps?

Take home messages…. ! 1) Quand? Immédiatement avant le doppler 2) Qui? Tous…. TPP distales peuvent ne pas être traitées (si douleurs non sévères ou pas de facteur de risque d’extension) mais suivies avec US sériés. 3) Avec quoi? AOD efficacité non inférieure et plus grande sécurité CHEST Janvier 2016

Take home messages…. ! 4) Combien de temps? - Long Terme: 3 mois TPP Proximale provoquées et Distale - Indéfinie: pas de temps d’arrêt Homme: Femme: HERDOO 2 Score ≥ 2 5) Néoplasie? Edoxaban ou Xarelto si risque faible saignement LMWH si risque élevé saignement (néo. Digestif) (Thrombose Canada oct. 2018)

La pratique de la médecine est un Art Fondé sur la science. Sir William Osler www. jbedardmd. com