The Norwegian Coronary Prevention Project Individualisert sekundrprevensjon hos

The Norwegian Coronary Prevention Project Individualisert sekundærprevensjon hos koronarpasienter -kunnskapsbasert og tverrfaglig tilnærming John Munkhaugen Medisinsk Avd, Drammen sykehus

Koronarpasientens gjennom systemet. . Smerter Diagnostikk Stent(er) Raske råd og en pose piller ? Hvor godt er de behandlet? …varer 2 -5 dager Hva kan bedres?

Bakgrunn: Koronarsykdom (1 -6) • Koronarpopulasjonen øker: Fallende insidens, økende prevalens • 20% av de som overlever får nytt infarkt første året • >50% av hjerte-kar hendelser hos post-infarkt pas (=åreforkalkning) • Ledende årsak til DALY og koster samfunnet dyrt (indirekte 130000 kr/infarkt) • Sekundærforebyggende behandling er effektivt – 50% av nedgangen i død skyldes gunstige endringer i risikofaktorer – Forebyggbare faktorer predikerte to av tre nye hjerte-kar hendelser 1. Mannsverk J. 2016 2. European Cardiovascular Disease Statistics 2018 3. Piepoli et al. 2016 4. Kotseva 2018 5. Sverre et al. under review BMC Cardio Dis

NOR-COR– målsettinger Fremskaffe og implementere ny tverrfaglig kunnskap som bedrer sekundærforebyggende behandling og oppfølging i klinisk praksis «Utvikle empirisk baserte intervensjoner» 1. Observasjonsfase Ø Koronarpasienter Ø Sykehusepikriser, hjerterehabilitering og fastleger Ø Helse og samfunnsøkonomisk kartlegging (nasjonale registre) 2. Intervensjonsfase -kunnskapsbasert Ø Proof of concept RCT studier –statiner og angst/depresjon Ø Multikomponent RCT med bruk av ny ehelse plattform 3. Implementere funn i klinisk praksis og bygge opp akademisk kompetanse

NORCOR forskningsgruppen -NOR-COR ledes og utgår fra Med Avd DS. -Klinisk og akademisk samarbeid mellom Med Avd DS, KMD-DS, hjerteavd Si. V, Farmakologisk avd OUS, Avd for Med Atferdsvitenskap UIO, OCBE/FST.

NOR-COR historikk og produksjon • Oppstart NORCOR 1. 1. 2014 • Produksjon fra 2015 -19 – – – 19 artikler– ytterligere 2 artikler under review 2 Ph. D grader og 2 masteroppgaver Årlige abstracts på int. kongresser Bred populær vitenskapelig og vitenskapelig formidling Bidrag i NCS, HDIR, DM arena etc • Medarbeidere: – 3 pos-d forskere med ekstern finansiering – 3 pågående Ph. D stipendiater med ekstern finansiering og 1 forskerlinjestudent – 15 aktive seniorforskere – Tverrfaglig brukergruppe med forskere, spl, fastleger og representanter fra LHL, Nasjonalforeningen, Mental Helse • Ca. 18 mill NOK i ekstern og intern forskningsfinansiering

NOR-COR –noen utvalgte resultater

Manglende risikofaktorkontroll (1) Representativ populasjon fra klinisk praksis De sykeste (25%) ekskludert, 83% deltagelse I snitt 3, 5 risikofaktorer pasient 3% No antiplatelets Tilsvarende funn hos koronarpaseinter med hjerteinfarkt <80 år i Norge (n=7219) (1) Sverre et al 2017, (2) Jortveit J et al 2019 (2)

• 6 av 10 når ikke LDL målet < 1, 8 • 10% brukte ikke statin og halvparten brukte for lave doser • Lav selv-rapportert adherence var assosiert med 3 ganger økt risiko for å ikke nå LDL målet på 1. 8 • Opplevde statin bivirkninger 3 ganger økt risiko for å ikke nå LDL målet. • Skal vi lykkes bedre med LDL kolesterol behandling må vi sikre høy dose statiner, god etterlevelse og håndtere bivirkninger

Tilskrivbar risiko (Attributable risk fraction) av risikofaktorer som potensielt kan forebygges Attributable LDL cholesterol ≥ 1. 8 mmol/L risk fraction (95% CI) 27% (5, 44) -4% (-23, 12) Low physical activity Diabetes mellitus 21% 7% (5, 34) (1, 13) Blood pressure ≥ 140/90(80) mm. Hg 7% (-6, 19) Central obesity 11% (-8, 28) Not participating in cardiac rehabilitation 16% (1, 28) Not taking statin 7% (4, 9) 7% 66% (0, 15) History of smoking HADS Anxiety or Depression score ≥ 8 All risk factors combined (49, 77) Ikke ta statin var den sterkeste prediktoren for nye MACE (justert RR 2. 1) Forebyggbare faktorer predikerte to av tre MACE

En direkte metode for måling av atorvastatin i blod Målsetting: • Utvikle metode som tilfredsstiller krav for direkte måling av etterlevelse med atorvastatin i klinisk praksis Metode: • Utviklet assay for å måle atorvastatin og alle metabolitter med moderne massespektrometrisk (LC-MS/MS) metode

- Kort analyse tid (1. 45 min), høy nøyaktighet (92 til 110%) og presisjon (variasjonskoeffisient ≤ 8, 1%), EMA validert Summen av syre og laktonmetabolitter stabile i kliniske plasmaprøver i romtemperatur opptil seks dager Første metode som er utviklet til klinisk måling av atorvastatin etterlevelse

Er det mulig å bestemme etterlevelse med direkte metode? • Målsetting: Utvikle objektiv variabel for legemiddeleksponering med grenseverdier som kan diskriminere høy, delvis og lav etterlevelse med atorvastatin • Design: Klinisk farmakokinetikk studie inkluderte 24 koronarpasienter behandlet med atorvastatin (10 -80 mg). Halvparten sluttet og kom til blodoprøvetaking daglig over 4 dager

• • Lav (dvs. laveste målbare) etterlevelse definers best ved metabolittnivå av 2 -OH atorvastatin acid <0. 014 nmol/L Pasienter med måling <0. 014 nmol/L har vært uten medisin i > 3 sammenhengende dager.

Konklusjon • Første metode som kan diskriminere høy (0 -1 dose), partiell (2 -3 doser) og lav (>3 doser) etterlevelse med atorvastatin med høy sensitivitet og spesifisitet i spot blod prøver • Vi har utviklet en tilsvarnede metode for simvastatin (manuscript in prep) • Konseptet kan ha overføringsverdi til legemiddel monitorering av øvrige kardiovaskulære medikamenter • Benyttes i videre forskningsprosjekter “biobank studien” og “OPTI-STATIN”

Design: Randomisert kontrollert dobbelblindet crossover fase 4 studie Populasjon: N=80 koronarpasienter: - Som opplever muskel symptomer som de tilskriver statinbruk - Som har sluttet med statin pga muskelsymptomer Kontrollgruppe (n=40) uten historie med muskelsymptomer

OPTI-STATIN -er statinmålinger klinisk nyttig i oppfølging av hjertekar pasienter? Design: Prospektiv åpen proof of concept multi-senter (drammen + kongsberg og Ringerike? ) studie. Metode: N= 300 pasienter som innlegges med hjerte-kar hendelse og som har LDLkolesterol ≥ 2. 5 mmol/L på tross av statinbehandling (alle typer og doser) Totalt 3 blodprøvetakinger/pasient til måling av lipider, CRP og statinmetabolitter REK godkjent Søker ekstern og intern finansiering i 2020 Materiale til minst 2 -3 Ph. D prosjekter og/eller post-doc

OPTI-KOL -sentrale målsettinger 1. Bestemme andel som avdekkes med lav etterlevelse og kliniske prediktorer med kvantitativ og kvalitativ metode 2. Undersøke om statinmålinger og informasjon om resultatene bedrer kolesterolprofil, reduserer inflammasjon og bedrer blodtrykk etter 6 uker og 6 mnd hos pasienter med lav etterlevelse 3. Undersøke om statinmålinger kostnadseffektivt 4. Undersøke om suboptimal LDL respons på tross av høy etterlevelse kan forklares av statinfarmakologi og/eller genetikk 5. Bestemme andel som når LDL målet <1. 4 mmol/L hos høyriskopasienter ved ATV 40 mg og ezetimibe kombinert med persontilpasset statin monitorering?

Hvorfor samarbeide? • Prosjektgruppen og all nødvendig infrastruktur er nå etablert • Det innledende samarbeidet med Vestfold blir nå avsluttet • Viktig å utnytte hele potensiale i VV sitt nedlsagsfelt • Historisk nært klinisk samarbeid mellom DS, KS og RS • Mulige synergi effekter og fordeler for alle • Reelt samarbeid er svært viktig for NORCOR